Nie taki diabeł straszny jak go malują, czyli słów kilka o badaniach klinicznych, cz. I

Lekarze robią z ludzi królików doświadczalnych, firmy farmaceutyczne prowadzą eksperymenty na bezbronnych pacjentach, przemysł leków żeruje na niewinnych chorych –stereotypy na temat badań klinicznych są w Polsce wszechobecne. Można się zgodzić ze stwierdzeniem – pacjent to człowiek z nieznajomością zagadnień medyczno-farmaceutycznych i ma prawo nie orientować się w takiej tematyce, jednak dlaczego nawet lekarzy cechuje niewiedza w zakresie badań klinicznych (BK)? Przyczyny tego problemu są złożone – począwszy od braku edukacji podczas studiów, a skończywszy na złej sławie medialnej, jaką (niesłusznie!) cieszą się badania kliniczne. Ten cykl kilku artykułów ma na celu przybliżyć czytelnikom tematykę związaną z badaniami klinicznymi, opierając się na przykładach z życia, istotnych dla lekarzy i pacjentów.

Autor: LEK. MATEUSZ SPAŁEK

Nauka ekspresowo brnie do przodu, ciągnąc za sobą szybki rozwój medycyny. Jeszcze w pierwszej połowie XX wieku nikt nie śnił, że będzie możliwe leczenie guzów litych substancjami chemicznymi, dzisiaj mamy do dyspozycji prawdziwy arsenał celowanych przeciwciał monoklonalnych. Wszystko wydaje się takie proste… a czy wiemy, że koszt opracowania nowego leku sięga prawie 1 miliarda dolarów? Horrendalna kwota? Gdzie topione są wszystkie pieniądze? Załóżmy jednak, że finansowanie zostało zapewnione, mamy nowoczesną substancję chemiczną, którą pełni nadziei chcemy wykorzystać do leczenia nieoperacyjnego raka trzustki. Ile musimy czekać, by nasza „cudowna” cząsteczka została zarejestrowana? Odpowiedź może szokować – nawet 20 lat! Z tym aspektem związana jest również ciekawostka. Wielu lekarzy zastanawia się, dlaczego na rynku nie pojawiają się nowe antybiotyki, pomimo stałego narastania oporności bakterii na wszystkie stosowane grupy tych leków. Rozwiązanie problemu jest proste – skoro czas wprowadzania nowej cząsteczki na rynek wynosi prawie dwie dekady, to w momencie rejestracji pozostaną mu 2-4 lata skuteczności, zanim bakterie się na niego uodpornią. Czy firma zyskałaby na takim preparacie? Odpowiedź jest oczywista.

Badanie kliniczne – rozplatanie pajęczyny

Badanie kliniczne (kryjące się pod angielskimi słowami: clinical study lub clinical trial) jest to każde badanie przeprowadzone z udziałem ludzi. Tak brzmi najprostsza definicja. Wiemy jednak, że badania prowadzi się również na zwierzętach – noszą one nazwę badań przedklinicznych. Należy również rozróżnić badania przedkliniczne leków przeznaczonych do terapii ludzi od badań klinicznych leków weterynaryjnych, docelowo przeznaczonych do leczenia zwierząt.

Czy badania kliniczne są nam do czegoś potrzebne? Przecież od wieków stosowano rozmaite preparaty empirycznie, bez uprzednich i długotrwałych testów. Przytoczyć można przykład upuszczania krwi lub zalewania ran wrzącym olejem – te metody były swoistym paradygmatem medycyny przez setki lat. Dociekliwi naukowcy, którzy zaczęli poddawać w wątpliwość skuteczność taki rodzaj terapii (w myśl „question everything”), w końcu udowodnili, że stosowane zabiegi nie przynoszą chorym ulgi, ba, cechuje je wyjątkowa szkodliwość! Badania kliniczne są więc konieczne.

Co możemy badać?

Pierwszym skojarzeniem z badaniami klinicznymi są substancje chemiczne będące potencjalnymi lekami. Co to jest lek? Zgodnie z definicją, to każda substancja lub mieszanina substancji, posiadająca właściwości lecznicze lub zapobiegawcze względem chorób występujących u ludzi lub zwierząt. Definicja obejmuje także związki podane w celach diagnostycznych lub polepszających fizjologię organizmu (np. odporność na patogeny). Czy możemy prowadzić badania kliniczne czegoś innego poza substancjami chemicznymi? Należy chwilę pomyśleć i każdy za chwilę odkryje, że przecież do leczenia stosuje się również rozmaite metody chirurgiczne, innowacyjny sprzęt terapeutyczno-diagnostyczny, implanty i protezy (na tym nie koniec). W tym przypadku również potrzebna jest dokładna weryfikacja bezpieczeństwa i skuteczności. Warto przytoczyć początki nowoczesnego leczenia raka piersi, gdzie chirurdzy prowadzili swoisty wyścig w radykalności przeprowadzanego zabiegu, nieraz amputując ramię! Prześmiewczo usunięcie samego guza nazwali lumpektomią (obecnie jest to jeden z popularnych sposobów operacji w raku piersi). Okazało się, że szerokość przeprowadzanych operacji była stanowczo zbyt duża… tylko jak to powiedzieć rzeszy okaleczonych pacjentek?

Jak to jest z tym eksperymentowaniem?

Eksperymentowanie na ludziach. Stwierdzenie brzmi złowieszczo, w dodatku media wykorzystują je by podkreślać „chciwość i bezkarność” przemysłu farmaceutycznego. Historia mówi jednak coś zupełnie innego – to właśnie brak eksperymentów (oraz brak ich jawności) doprowadził do tragedii z talidomidem. Słowa „eksperyment” nie należy się obawiać. Wspomina o nim Konstytucja Rzeczypospolitej Polskiej, nakładając pierwsze obostrzenie – konieczność uzyskania świadomej zgody od uczestnika. Ponadto zapisy prawne ściśle regulują zagadnienia związane z prowadzeniem eksperymentów medycznych. Najważniejszy podział zawarty jest w Ustawie o Zawodzie Lekarza (tab. 1).

Tab. 1. Podział eksperymentów medycznych

Rodzaj eksperymentu	Podstawa prawna	Cel eksperymentu	Uczestnicy eksperymentu	Dopuszczalność
Leczniczy	Art. 21 ust. 2 Ustawy o Zawodzie Lekarza	Wprowadzenie przez lekarza nowych lub tylko częściowo wypróbowanych metod diagnostycznych, leczniczych lub profilaktycznych w celu osiągnięcia bezpośredniej korzyści dla zdrowia pacjenta	Ludzie chorzy	Tylko, jeżeli dotychczas stosowane metody medyczne nie są skuteczne lub jeżeli ich skuteczność nie jest wystarczająca
Badawczy	Art. 21 ust. 3 Ustawy o Zawodzie Lekarza	Rozszerzenie wiedzy medycznej	Ludzie chorzy i zdrowi	Uczestnictwo w nim nie jest związane z ryzykiem albo też ryzyko jest niewielkie i nie pozostaje w dysproporcji do  możliwych pozytywnych rezultatów

Źródło: Ustawa o Zawodzie Lekarza

Z tego miejsca warto wspomnieć o tzw. compassionate use (użycie ze współczucia). Historia onkologii niesie za sobą tragiczne przypadki, takie jak Marti Nelson. Nie mogła skorzystać z dobrodziejstw trastuzumabu, leku badanego pod kątem użyteczności w leczeniu raka piersi z mutacją w genie HER2. Walkę o dostępność badanych produktów leczniczych dla pacjentów poza badaniem klinicznym wygrała, sama jednak zmarła, nim udało jej się podjąć leczenie. Dzięki jej wysiłkowi udało się wprowadzić możliwość użycia leku w fazie badań ze współczucia – wyłącznie dla pacjentów poważnie chorych, u których obecne metody leczenia nie przynoszą spodziewanych efektów lub są przeciwwskazane.

Co w trawie piszczy, czyli etapy badania klinicznego

Jak wcześniej wspomniano, cały okres trwania badania (od momentu opracowania cząsteczki do rejestracji leku na rynku) może wynieść aż do 20 lat (najczęściej w okolicach 7-10). Podstawowe etapy opracowywania i wprowadzania na rynek nowej cząsteczki to:

• Identyfikacja choroby docelowej
• Badania podstawowe
• Badania przedkliniczne (na hodowlach tkankowych i zwierzętach)
• Badania kliniczne
• Proces rejestracji
• Wprowadzenie do obrotu
• Badania porejestracyjne

Z punktu widzenia lekarzy najistotniejszą częścią są zasadnicze badania kliniczne, czyli elementy badania leku związane z zaangażowaniem ludzi (ang. human subject). Z praktycznego punktu widzenia istotne są dwie kategorie osób – ludzie chorzy i zdrowi ochotnicy, którzy uczestniczą w badaniu w zależności od fazy. Wyróżniamy następujące składowe badania klinicznego:

Tabela 3. Fazy badania klinicznego

Faza	Uczestnicy	Liczba uczestników	Cel	Szacowana długość
I	Zdrowi (za wyjątkiem pacjentów onkologicznych i w bardzo zaawansowanych stadiach chorób)[MS1]	20-100	Zbadanie bezpieczeństwa, toksyczności, farmakokinetyki, farmakodynamiki	6 – 18 miesięcy
II	Chorzy	100-500	Faza IIa – ustalenie dawki w porównaniu do placebo	1-2 lat
			Faza IIb – zbadanie skuteczności w stosunku do standardowej terapii
III	Chorzy, zróżnicowana populacja	Do kilku tysięcy osób	Zbadanie skuteczności leku w praktyce, przygotowanie do rejestracji	2-3 lata
IV	Chorzy (również ze specyficznych? [MS2] grup)	W zależności od choroby	Zbadanie rzadkich działań niepożądanych, bezpieczeństwa w ciąży, interakcji, itp.

Mimo tak długiego i skrupulatnego procesu badania (który odrzuca większość cząsteczek, już po I fazie zwykle odpada 95% badanych leków!), zdarzają się sytuacje, których nie sposób przewidzieć.  Obrazowym przykładem była sprawa leku TGN1412, który miał zostać zbadany pod kątem leczenia przewlekłej białaczki limfatycznej i reumatoidalnego zapalenia stawów. Po pozytywnym przejściu (brak objawów niepożądanych) badań na zwierzętach, został on podany zdrowym ochotnikom. Niespodziewanie wystąpiły bardzo poważne komplikacje (niewydolność wielonarządowa, wtórne nowotwory) – nie stwierdzono uchybień ze strony sponsora i badaczy. Czasami pewnych sytuacji nie da się przewidzieć…

Czy mamy im wierzyć?

Czy możemy powiedzieć, że badania kliniczne leku są w pełni obiektywne? Wszechobecne naciski, nepotyzm, protegowanie poddają w wątpliwość całkowitą bezstronność. Niedoskonałe są również metody statystyczne, ponieważ nie uwzględniają czynnika ludzkiego i siły, jaką niesie sama świadomość poddawania się nowoczesnej terapii. W tym celu wprowadzono szereg sposobów, które czynią badania kliniczne wiarygodnymi oraz obiektywnymi. Należą do nich:

1. Placebo – działanie obojętne (np. podanie leku złożonego z samej sacharozy), nie mające wpływu na stan zdrowia pacjenta, ale podawane choremu jako terapia z nieświadomością chorego o nieprawdziwości leczenia. Poprzez użycie w ślepej próbie ma za zadanie wyeliminować stronniczość i utratę obiektywizmu. Gdyby pacjent świadomie został przydzielony do grupy otrzymującej placebo, zapewne sam zrezygnowałby z udziału w badaniu. Należy zaznaczyć, że stosowanie placebo jest etyczne we wskazaniach wymienionych w Deklaracji Helsińskiej, najważniejszym dokumencie międzynarodowym traktującym o etyce w badaniach klinicznych: „Korzyści, ryzyko, obciążenia i skuteczność nowej metody powinny być zbadane w porównaniu do aktualnie najlepszych metod profilaktycznych, diagnostycznych i terapeutycznych. Nie wyłącza to użycia placebo lub braku leczenia w eksperymentach, w których nie istnieją żadne sprawdzone metody profilaktyczne, diagnostyczne i terapeutyczne”.
2. 2.      Próba ślepa. Istnieje pojęcie zwane błędem detekcji – lekarz, wiedząc jaki preparat otrzymuje pacjent, może intencjonalnie lub nieintencjonalnie wpływać na przebieg badania, rodzaj podejmowanych interwencji i dobór pacjentów do grupy.  Zaślepienie oznacza, że jakaś grupa (pacjenci, badacze, statystycy, pielęgniarki, itp.) nie wie, czy otrzymuje badaną substancję, czy też placebo. Najczęściej stosowana jest podwójnie ślepa próba (o przypisaniu chorych do grup nie wie ani pacjent, ani badacz), jednak w tabeli 2 zaprezentowane są trzy podstawowe rodzaje zaślepiania.

Tab. 2. Rodzaje ślepych prób

Próba ślepa	Pacjent	Badacz	Personel dodatkowy
Pojedyńcza	Nie wie	Wie	Wie
Podwójna	Nie wie	Nie wie	Wie
Potrójna	Nie wie	Nie wie	Nie wie
Single-masked	Nie wie/wie	Nie wie/wie	Wie

Personel dodatkowy to osoby odpowiedzialne za organizację badania i opracowanie uzyskanych danych.

1. Grupa kontrolna. W jaki sposób porównać skuteczność działania nowego leku? Może rzeczywiście okazać się, że badana substancja jest efektywna w danej chorobie, jednak jej skuteczność jest niższa od obecnie stosowanych terapii. W celu wyeliminowania takich sytuacji do badania włącza się grupę kontrolną – grupa osób badanych o tych samych właściwościach, co grupa eksperymentalna i podlegająca tym samym procedurom, poza obecnie badaną w danym eksperymencie. Można to osiągnąć za pomocą: placebo, innej dawki badanego leku, innego skutecznego leczenia, braku działania, kontrolnej grupy historycznej (dawni pacjenci, u których istnieje wystarczająca dokumentacja do wyciagnięcia niezbędnych wniosków). Dodatkowo stosuje się randomizację, czyli losowy (na zasadzie rzutu monetą/kostką) przydział pacjentów do grupy badanej i kontrolnej, co zwiększa szansę uniknięcia doboru chorych na zasadzie nieobiektywnego doboru czynników.

Kto jest kim?

Stanowisk w badaniach klinicznych jest bardzo wiele. Na każdym z nich może pracować lekarz, a w trzech przypadkach osoba piastująca dane obowiązki musi być medykiem. Poniżej opisano tylko kilka najistotniejszych osób, których rola jest kluczowa:

1.  Najważniejszym podmiotem, bez którego nie mogłoby się rozpocząć badanie jest sponsor. Odpowiada on całościowo za finansowanie, przebieg i aspekty prawne związane z badaniem klinicznym.
2. Lekarz posiadający prawo wykonywania zawodu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej prowadzący badanie, zwany badaczem. Musi go cechować odpowiednia wiedza, doświadczenie w pracy i wysokie kwalifikacje zawodowe. Główny badacz odpowiada za prowadzenie badań w danym ośrodku. Najczęściej jest nim najbardziej doświadczony lekarz, często z tytułem naukowym.
3. Pozostali lekarze współuczestniczący w badaniu klinicznym to współbadacze nadzorowani przez głównego badacza. Większość lekarzy będących głównymi badaczami przechodziło ten etap ścieżki rozwoju zawodowego.
4. Badacz koordynujący to jeden z głównych badaczy wybrany przez sponsora do koordynowania danego badania przeprowadzanego w wielu ośrodkach na terenie kraju (np. w 5 szpitalach klinicznych w Polsce).
5. Koordynator badania klinicznego jest łącznikiem administracyjnym pomiędzy ośrodkiem a sponsorem.
6. Clinical/Contract Research Organization (CRO) – firma, która w imieniu sponsora prowadzi badanie kliniczne (rodzaj outsourcingu). Sponsor może przekazać część lub całość obowiązków. Cechuje się on wieloma zaletami i jest chętnie wybieraną formą prowadzenia badań klinicznych przez firmy farmaceutyczne.
7. Z firmami CRO łączy się stanowisko monitora badań klinicznych, czyli osoby odpowiedzialnej za ich przebieg poprzez kontrolowanie prac badaczy w ośrodku badawczym. Jest pierwszą osobą, która może wychwycić nieprawidłowości wpływające na przebieg badania klinicznego (np. przechowywanie próbek w nieodpowiedniej temperaturze, łamanie zasad Dobrej Praktyki Klinicznej).

Morze biurokracji

Czy współczesny świat można sobie wyobrazić bez biurokracji? Odpowiedź jest prosta – nie. Badania kliniczne, ze względu na swój wyjątkowy charakter, obwarowane są szeregiem przepisów mających zapewnić im wiarygodność, bezstronność i kontrolę ze strony państwa. Najważniejszym dokumentem w badaniach klinicznych jest broszura badacza, która zawiera zbiór klinicznych i nieklinicznych danych na temat badanego produktu. Skąd lekarz prowadzący badanie ma wiedzieć, jakie badania i w jakim tygodniu należy zlecić pacjentowi? Drugim dokumentem, określającym cele, zasady i schemat przeprowadzania badania jest protokół badania klinicznego (weryfikowany przez monitora), którego badacz powinien ściśle przestrzegać, a wszelkie odstępstwa odnotowywać i zgłaszać. Sponsor (lub firma), która prawnie i finansowo odpowiada za badanie, chce jak najwięcej wiedzieć na temat uczestników badania – w tym celu wypełnia się tzw. clinical research form (CRF), ostatnio najczęściej w postaci elektronicznej. Istnieje cały szereg innych dokumentów, które muszą z wielką skrupulatnością być wypełnianie i kontrolowane – informacje na ich temat znajdą się w przyszłych opracowaniach z niniejszego cyklu artykułów.

Czy to jest etyczne? Kto sprawuje kontrolę?

Etyka. Słowo bardzo popularne we współczesnym świecie. Czy badania kliniczne są etyczne? Spór ten został podjęty po aferze z talidomidem i potwornościach, których dopuszczali się zbrodniarze wojenni państw Osi. Określono międzynarodowe zasady postępowania w badaniach klinicznych, ujęte w Deklaracji Helsińskiej (1964), która została później scalona z Kodeksem Norymberskim. Pomijając całą otoczkę, stwierdza ono jedno – najważniejsze jest dobro pacjenta. W celu doprecyzowania zasad etycznych i jakościowych przy prowadzeniu badań klinicznych, opracowano zasady Dobrej Praktyki Klinicznej (ang. Good Clinical Practice). Zawiera ona w sobie uznawane przez społeczność międzynarodową gwarancje ochrony praw, bezpieczeństwa i dobra uczestników badań oraz wiarygodności wyników. Strażnikami przestrzegania reguł są duże agencje rejestracyjne, np. amerykańska FDA (Food and Drug Administration) oraz europejska EMA (European Medicines Agency). W Polsce najważniejszą instytucją jest Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Wydział Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych). Niezależną kontrolę nad etycznością i zasadnością prowadzenia badania sprawuje Komisja Bioetyczna powoływana przy okręgowej izbie lekarskiej. Dodatkowo, każdy pacjent musi wyrazić świadomą zgodę na udział w badaniu w formie pisemnej (temat jest tak obszerny i trudny do interpretacji, że powstały o nim całe książki).

Wizja przyszłości

Populacje wysokorozwiniętych krajów szybko się starzeją, co pociąga za sobą stale zwiększającą się zapadalność na choroby przewlekłe i nowotworowe. Sytuacja zmusza ludzi do pracy nawet po siedemdziesiątym roku życia, inaczej niewydolny system emerytalny upadłby z ogromnym krachem. By pracować do sędziwego wieku, potrzebne jest zdrowie, zarówno fizyczne jak i psychiczne (często powiązane z jakością życia). Długi okres rejestracji leku i ogromne koszty prowadzenia badań są dużym hamulcem (obecnie opracowywane są koncepcje ich skrócenia przy zachowaniu tego samego profilu bezpieczeństwa, wiarygodności i etyczności). W przypadku Polski jest nim również bariera mentalna – mało kto słyszał o ogromnych możliwościach oferowanych przez badania kliniczne (profesorowie onkologii wręcz zalecają terapie eksperymentalne zamiast standardowego leczenia w niektórych odmianach raka, np. w raku jajnika!). Problemem jest również niewiedza lekarzy, ograniczona ilość czasu (trudno sobie wyobrazić lekarza, który po wizycie pacjenta przez godzinę wertuje dostępne badania kliniczne i zastanawia się, które badanie byłoby najlepsze) i negatywne nastawienie mediów. Większość lekarzy nie ma również świadomości, że praca w sektorze badań klinicznych jest rozwojowa, dobrze wynagradzana i wcale nie musi oznaczać konieczności rezygnacji z dotychczasowej ścieżki zawodowej.

Ten artykuł stanowi zaledwie analizę kropli w oceanie, jakim są badania kliniczne. Nadchodząca seria publikacji postara się przybliżyć zagadnienia, które są najistotniejsze z punktu widzenia lekarza i pacjenta.

.

More from Publikacje

---

Editor Picks

---