Jak nie utonąć w morzu formalności, czyli uwarunkowania prawne badań klinicznych, cz. II

Biurokracja, urzędnicy i sterty papierów – koszmar każdego przedsiębiorcy. Problem ten dotyczy również osób, które zajmują się badaniami klinicznymi – wszakże jest to obszar bardzo wrażliwy na wszelkie afery, niedociągnięcia i naruszenia zasad etyki. Jak nie utonąć w morzu uwarunkowań prawnych? Czy pacjent jest dostatecznie chroniony? Które międzynarodowe akty obowiązują w Polsce? Czy standardy prowadzenia badań klinicznych są jednolite na całym świecie? Niniejszy artykuł ma na celu przybliżyć Czytelnikom prawodawstwo związane z badaniami klinicznymi, bazując na omówieniu poszczególnych zapisów i pokazaniu ich praktycznego znaczenia.

Autor: LEK. MATEUSZ SPAŁEK

Ilość międzynarodowych regulacji związanych z prowadzeniem eksperymentów na ludziach jest ogromna, jednak zaczęły one powstawać dopiero w XX wieku. Skąd nagłe zainteresowanie prawami pacjenta i etyką badań w ubiegłym stuleciu? Niebagatelną rolę odegrały koszmary II Wojny Światowej, podczas której naziści prowadzili makabryczne eksperymenty na więźniach obozów koncentracyjnych. Ale nie tylko zbrodniarze wojenni mają coś na sumieniu. Szereg afer wstrząsnął krajem, który uważany jest za ostoję demokracji na świecie – USA. Wspomnieć można badanie Tuskegee: Amerykańska Publiczna Służba Zdrowia przeprowadziła eksperyment na 600 czarnoskórych farmerach, polegający na obserwacji przebiegu zakażenia kiłą. Szokującym był fakt, że pomimo pojawienia się skutecznego leczenia (penicyliny) nie zaoferowano jej chorym (utrzymując ich w fałszywym przekonaniu, że są stale leczeni). Wiele osób zmarło, a część zaraziła swoje rodziny. Sprawa skończyła się skandalem, ugodą sądową i uchwaleniem National Research Act (obowiązek zgłaszania i obserwowania każdego badania prowadzonego na ludziach przez agencje rządowe). To jednak nie koniec – Amerykanie mieli na sumieniu wiele innych grzechów, takich jak wstrzykiwanie żywych wirusów zapalenia wątroby dzieciom przebywającym w zakładzie psychiatrycznym Willowbrook, wstrzykiwanie komórek nowotworowych starszym pacjentom w Brooklyn Jewish Chronic Disease Hospital, czy też w przypadek słynnej już afery talidomidowej.

Na początku był chaos…

W procesie norymberskim oskarżono 23 lekarzy i 7 z nich stracono za prowadzenie potwornych eksperymentów na więźniach. W trakcie procesu opublikowano pierwszy na świecie zbiór zasad etycznego prowadzenia eksperymentów medycznych, nazwany Kodeksem Norymberskim (ostatecznie opublikowany w 1947 r. przez amerykański Trybunał Wojskowy).  Jakie zasady znalazły się w protoplaście współczesnej etyki badań klinicznych?

1. Zgoda uczestnika badania – po raz pierwszy stwierdzono, że nikt nie może zostać przymuszony do udziału w badaniu klinicznym i musi wyrazić chęć uczestnictwa (wcześniej prowadzono eksperymenty bez zgody pacjentów).
2. Brak przymusu pozostawania w badaniu do końca – pacjent może je opuścić w dowolnej chwili.
3. Badanie kliniczne powinno cechować wyważone ryzyko – korzyści przewyższające potencjalne komplikacje, brak ryzyka śmierci lub kalectwa i przydatność dla społeczeństwa.
4. Rzetelność – nie ma sensu badać stężenia „cukru w cukrze”, ponieważ tego rodzaju eksperyment nie miałby solidnych podstaw naukowych; w skrócie – nie prowadzi się badań na chybił trafił.
5. Komplikacje – w przypadku zajścia ryzykownej sytuacji, która może doprowadzić do śmierci, kalectwa lub uszczerbku na zdrowiu, należy natychmiast przerwać eksperyment.
6. Profesjonalizm – eksperymenty na ludziach powinny być prowadzone jedynie przez osoby wykwalifikowane (naukowcy z dużą wiedzą).

Sam Kodeks Norymberski nie okazał się jednak aktem prawnym, który sprostałby złożoności problemu prowadzenia badań klinicznych. W 1964 r. Światowe Stowarzyszenie Medyczne przyjęło więc Deklarację Helsińską, która została scalona z Kodeksem Norymberskim w 1975 roku. Do tej pory poprawki wprowadzano zaledwie 9 razy, ostatnio w 2013 roku (polska wersja językowa). Warto zwrócić uwagę na kilka fragmentów, które uregulowały kwestie sporne i wyklarowały model postępowania (jednak ostrożnie z nadinterpretacją – każdy zapis Deklaracji Helsińskiej stanowi nierozerwalną całość dokumentu i nie może być rozumiany w sposób wybiórczy!):

1. Ostateczne powierzenie odpowiedzialności za bezpieczeństwo badania lekarzom i personelowi medycznemu (paragraf 12).
2. Obowiązek rejestracji każdego badania klinicznego w publicznej bazie danych (paragraf 35).
3. Konieczność informowania pacjenta o wszystkich aspektach związanych z badaniem (cele, metody, źródła finansowania, procedury, prawo do odmowy udziału, niedogodności, ryzyko, itp.)  i uzyskanie od niego świadomej zgody na piśmie (paragraf 26).
4. Ostrożność w przypadku istnienia powiązań (rodzinnych, finansowych, emocjonalnych i innych) pacjenta z lekarzem (paragraf 27).

Ile krajów, tyle zwyczajów – jak wszystko ujednolicić?

Wyobraźmy sobie sytuację, że firma X chce prowadzić badania danej cząsteczki w kraju A. Po zakończeniu badań klinicznych, lek uzyskuje rejestrację. Firma X pragnie rozpocząć dystrybucję leku również w kraju B, jednak dostaje odmowę – wymagane jest… przeprowadzenie badania klinicznego. W innym kraju (C), lek może uzyskać rejestrację, jednak po spełnieniu tysiąca formalności, co może potrwać nawet kilka lat.

Opisany przykład jest czysto teoretyczny i obecnie w większości krajów rozwiniętych taki scenariusz nie nastąpi. Dlaczego? W tym celu powstała Międzynarodowa Konferencja ds. Harmonizacji (ICH, ang. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use). Jest to wspólna inicjatywa przedstawicieli Organów Regulacyjnych Unii Europejskiej, Japonii i Stanów Zjednoczonych, która ma na celu ujednolicić naukowe i techniczne aspekty rejestracji produktów leczniczych. Jak nietrudno się domyślić, zasadniczą funkcją ICH jest harmonizacja – poprawienie dostępności, przyspieszenie rozwoju nowych leków przy braku straty w zakresie bezpieczeństwa, jakości i wiarygodności prowadzonych badań.

ICH jest odpowiedzialne za utworzenie sztandarowego dokumentu, który reguluje aspekty etyczne i naukowe związane z badaniami klinicznymi – Zasady Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP, ang. Good Clinical Practice). Tematyka GCP jest tak istotna i obszerna, że zostanie podjęta w osobnym artykule niniejszej serii.

Prostowanie banana i ślimak-ryba – jakie są uregulowania w Unii Europejskiej?

Prawodawstwo unijne obfituje w różnego rodzaju regulacje, często wyśmiewane przez obywateli. Jednak w przypadku badań klinicznych samych dokumentów nie jest zbyt wiele – są jednak konkretne, rzeczowe i wyznaczają standardy postępowania.

Każdy słyszał słowo – dyrektywa. Co one oznacza? Zgodnie z definicją podawaną przez portal europa.eu, jest jednym z instrumentów prawnych, którymi dysponują instytucje unijne w celu realizacji polityki UE. Jest to narządzie stosowane przede wszystkim w ramach ujednolicania ustawodawstwa narodowego. Dyrektywa charakteryzuje się elastycznością stosowania: nakłada obowiązek osiągnięcia celu, ale zostawia państwom swobodę w jego realizacji.

Co z tego wynika? Bardzo istotna rzecz – polskie prawodawstwo w zakresie badań klinicznych musi implementować europejskie dyrektywy.

Które dyrektywy UE są istotne z punktu widzenia badań klinicznych? Trzon stanowią 4 akty wydane przez Parlament Europejski, Radę Europy i Komisję Europejską. Należą do nich:

1. Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE Pod nic nie mówiącym numerem kryje się dokument ujednolicający zasady prowadzenia badań klinicznych pośród państw członkowskich Unii Europejskiej poprzez wprowadzenie do powszechnego stosowania Zasad Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). W polskim prawodawstwie odzwierciedla się w wielu ustawach i rozporządzeniach. Czy jednak analiza dokumentu jest istotna z punktu widzenia osoby zajmującej się badaniami klinicznymi jedynie „lokalnie”? Tak, dyrektywa ta bowiem reguluje bardzo istotne kwestie związane z badaniami klinicznymi z udziałem ludzi (w tym dzieci!), gdzie ocenia się badane produkty lecznicze. Podstawowe założenia Dyrektywy to:

• ochrona uczestników badania (stworzenie systemu oceny ryzyka, oceniającego poszczególne badania)
• przyspieszenie decyzji administracyjnych (szczególnie ważne w Polsce, gdzie opieszałość naszych urzędów jest  powszechnie znana – domniemuje się, że zgoda została udzielona przez właściwy organ administracji państwowej w przypadku braku zastrzeżeń w przewidzianym czasie)
• ujednolicenie znakowania badanych produktów leczniczych
• ujednolicenie przepisów dotyczących zgłaszania działań niepożądanych

Początek Dyrektywy stanowi słowniczek – warto do niego zajrzeć, w celu wyjaśnienia trudnych pojęć związanych z badaniami klinicznymi (znajdują się tam takie pojęcia jak: „wieloośrodkowe badanie kliniczne”, „badanie nieinterwencyjne”, „poważne zdarzenie niepożądane”, itp.).

Dyrektywa dotyka niezwykle trudnego problemu, jakim są badania prowadzone z udziałem małoletnich – obszar bardzo trudny i wrażliwy ze względu na: duże odmienności anatomiczno-fizjologiczne dziecka (dziecko NIE jest „małym dorosłym”), aspekty etyczne (jak pobrać świadomą zgodę; w jakim wieku dziecko jest zdolne do wyrażania swojej opinii), psychologiczne (jak badanie kliniczne może wpłynąć na psychikę dziecka i późniejsze relacje z rodzicami, którzy wyrazili zgodę na udział). Najistotniejszy jest fakt, że eksperymenty z udziałem małoletnich mogą być prowadzone tylko wtedy, gdy:

• dziecko odnosi z niego bezpośrednie korzyści,
• dotyczy choroby pediatrycznej lub można takie badanie przeprowadzić tylko z udziałem małoletnich pacjentów.

Czy w Dyrektywie są jeszcze inne istotne zapisy, które przekładają się na prawo krajowe? Owszem, jednak ich analiza zajęłaby objętościowo całą serię artykułów – zachęcam Czytelnika do zapoznania się z pełną treścią dokumentu. Poniżej przedstawione zostanie podsumowanie każdego artykułu Dyrektywy z najważniejszymi informacjami, jakie można w nich znaleźć:

• art. 3 – warunki dopuszczalności badania klinicznego (podstawowe założenia, świadoma zgoda i ocena ryzyka)
• art. 4 – badania z udziałem małoletnich (opisane powyżej)
• art. 5 – badania u osób niezdolnych do wyrażania prawnie wiążącej zgody (świadoma zgoda przedstawiciela ustawowego)
• art. 6 – komisje etyczne (co oceniają i jak długo trwa wydawanie opinii)
• art. 7 – opiniowanie indywidualne (badania wieloośrodkowe wymagają zgody tylko jednej Komisji Etycznej; badania międzynarodowe – konieczność zgody dla każdego państwa)
• art. 8 – szczegółowe wytyczne prac komisji etycznych
• art. 9 – inicjacja badania klinicznego (uzyskanie zezwolenia i terminy wydawania decyzji, tutaj znajduje się zapis o zgodzie domniemanej)
• art. 10 – prowadzenie badania klinicznego (istotne zmiany protokołu badania, zagrożenie bezpieczeństwa uczestników i formalności po zakończeniu badania)
• art. 11 – przepływ informacji (prowadzenie europejskiej bazy danych EUDRACT)
• art. 12 – zawieszenie badania klinicznego lub naruszenie przepisów (naruszenie warunków, zagrożenie bezpieczeństwa, utrata zasadności badania)
• art. 13 – wytwarzanie i transport badanych produktów leczniczych (wymagane zezwolenia oraz zapewnienie zgodności z Dobrą Praktyką Wytwarzania)
• art. 14 – etykietowanie (język i sposób oznaczania badanych produktów leczniczych)
• art. 15 – weryfikacja zgodności z zasadami GCP i Dobrej Praktyki Wytwarzania (sposoby kontroli)
• art. 16 – zgłaszanie zdarzeń niepożądanych (co i kiedy należy zgłaszać jako zdarzenia niepożądane)
• art. 17 – zgłaszanie poważnych działań niepożądanych (istotne są aspekty związane z niespodziewanymi i ciężkimi niepożądanymi działaniami produktu leczniczego)
• art. 18 – wytyczne dotyczące sprawozdań
• art. 19 – postanowienia ogólne (sponsor musi posiadać siedzibę lub przedstawiciela w UE)

Polskie prawo już od kilkunastu lat zawiera wdrożenie niniejszej Dyrektywy, w postaci Ustawy z dnia 6.09.2001 r. – Prawo Farmaceutyczne (ze zmianą w 2004 roku).

2. Dyrektywa Komisji 2005/28/WE. W skrócie, jest to kolejny dokument (tym razem Komisji), który ustala zasady i wytyczne Dobrej Praktyki Klinicznej w odniesieniu do badanych produktów leczniczych stosowanych i ludzi, także wymogi produkcyjne oraz transportowe takich produktów. Założenia w części pokrywają się z tymi opisanymi w Dyrektywie Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE. Niemniej jednak, istnieje kilka istotnych kwestii, które są ważne z punktu widzenia lekarza-badacza:

• badacz i sponsor mogą być tą samą osobą,
• sponsor ma prawo delegować swoje obowiązki (co nie zwalnia go jednak z odpowiedzialności),
• należy prowadzić archiwum dokumentacji badań, co najmniej przez 5 lat od jego zakończenia (obowiązek dotyczy również badaczy!) lub dłużej, jeżeli tak wymagają przepisy,
• każde przenoszenie dokumentacji medycznej musi być dokumentowane (nie może zaistnieć sytuacja „zagubienia” dokumentów).

Po raz kolejny polecane jest zapoznanie się całością Dyrektywy. Znalazła ona odzwierciedlenie w polskim prawodawstwie w postaci nowelizacji Ustawy z dnia 6.09.2001 r. Prawo Farmaceutyczne w maju 2011 roku oraz rozporządzenia MZ w sprawie inspekcji badań klinicznych z dnia 26 kwietnia 2011 r.

Niestety nie każda zmiana prawna niesie za sobą pozytywne skutki dla branży, której dotyczy. Podobnie było w przypadku badań klinicznych – po wdrożeniu w UE Dyrektywy 2005/28/WE spadła ilość wniosków o rozpoczęcia badania klinicznego, wzrosły koszty ubezpieczeń badań, prowadzenia badań, koszty administracyjne i czas potrzebny na rozpoczęcie badania.

3. Dyrektywa Komisji 2003/94/EC z dnia 9 października 2003 roku

Dokument ten reguluje zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania w odniesieniu do produktów leczniczych przeznaczonych dla ludzi oraz produktów leczniczych stosowanych u ludzi, znajdujących się w fazie badań. Z punktu widzenia lekarza w branży badań klinicznych ma on znaczenie czysto teoretyczne, chyba, że praca będzie związana bezpośrednio ze stanowiskiem w firmie farmaceutycznej lub laboratorium.

4. Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady 95/46/EC. Każdy z nas ma świadomość istnienia ochrony własnych danych osobowych – we współczesnych czasach stały się one wręcz „towarem handlowym”. W celu wyznaczenia jasnych granic, Unia Europejska wydała wymienioną Dyrektywę, która również ma zastosowanie w przypadku badań klinicznych. Dane pacjentów są danymi o szczególnej wrażliwości (zawierają historię medyczną).

Co słychać na rodzimym podwórku – jakie dokumenty obwiązują w Polsce?

Polacy nie gęsi – zdecydowanie mają swój język w większości spraw, tym bardziej w tak istotnych kwestiach, jakimi są badania kliniczne. Reguluje je cały szereg dokumentów, które de facto są implementacją zasad ogólnoeuropejskich. Pro forma, należą do nich:

1. Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2001 r. Nr 126, poz. 1381), ostatnia aktualizacja 25 listopada 2013 r.,
2. Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 roku o zawodach lekarza i lekarza dentysty (Dz. U. z 1997 r. Nr 28, poz. 152,
3. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 maja 2012 r. w sprawie Dobrej Praktyki Klinicznej,
4. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania
5. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dn.10 lipca 2013 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania
6. Rozporządzenie Ministra Finansów z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie obowiązkowego ubezpieczenia odpowiedzialności cywilnej badacza i sponsora (Dz. U. z 2004 r. Nr 101, poz. 1034
7. Rozporządzenie Ministra Finansów z dnia 18 maja 2005 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie obowiązkowego ubezpieczenia odpowiedzialności cywilnej badacza i sponsora (Dz. U. z 2005 r. Nr 101, poz. 845
8. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich (Dz. U. z 2004 r. Nr 104, poz. 1108)
9. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie zgłaszania niespodziewanego ciężkiego niepożądanego działania produktu leczniczego (Dz. U. z 2004 r. Nr 104, poz. 1107)

10.  Rozporządzenie Ministra Zdrowia w sprawie preparatów zawierających środki odurzające lub substancje psychotropowe, które mogą być posiadane w celach medycznych oraz stosowane do badań klinicznych, po uzyskaniu zgody wojewódzkiego inspektora farmaceutycznego z dnia 06 lutego 2012 r. (Dz. U. z 2012 r. Nr 0, poz. 169)

11.  Rozporządzenie Ministra Zdrowia w sprawie inspekcji badań klinicznych z dnia 26 kwietnia 2012 r. (Dz. U. z 2012 r. Nr 0, poz. 477)

Podkreślone pozycje są szczególnie ważne z punktu widzenia lekarza-badacza i bardzo pożądana jest znajomość przynajmniej ogólnych zasad w nich zawartych.

Nie wymienionym wyżej dokumentem, a również istotnym z lekarskiego punktu widzenia jest Kodeks Etyki Lekarskiej, a dokładnie jego rozdział II. Nie ma on charakteru prawnie wiążącego (część etyków i filozofów twierdzi, że jest zbyt konserwatywny i niedostosowany do współczesności), jednak dla większości lekarzy powinien stanowić swojego rodzaju kodeks postępowania, również dotyczący badań klinicznych.

Widmo zmian na horyzoncie

Średni czas badań i rejestracji cząsteczki wynosi obecnie aż 13 lat – to stanowczo zbyt długo. Kryzys ekonomiczny i stale rosnące wymagania związane z restrykcyjnymi procedurami bezpieczeństwa oraz zachowania jakości czynią badania kliniczne coraz droższymi. Ponadto biurokracja rozrasta się do niewyobrażalnych rozmiarów, co utrudnia utrzymanie przejrzystości i jednolitości. Wymusza to wdrożenie nowych rozwiązań legislacyjnych – w trakcie opracowywania jest Projekt rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi (łącznie z uchyleniem starej Dyrektywy 2001/20/WE). Nie wiadomo, czy zmiany zostaną wprowadzone w proponowanym kształcie, jednak nie zmienia to faktu, że są koniecznie. Zgodnie z pierwotną koncepcją, mają dotyczyć:

• nowej procedury wydawania pozwolenia na rozpoczęcie badania klinicznego,
• nowej procedury nadzoru nad badaniem,
• nowego mechanizmu wypłacania odszkodowań związanych z uszczerbkiem na zdrowiu spowodowanych udziałem w badaniach klinicznych.

Ironią jest fakt, że do akceptacji rozporządzenia, które ma ułatwić życie branży badań klinicznych będzie prowadzić wyboista i bardzo zbiurokratyzowana ścieżka…

Niniejszy artykuł poruszył podstawowe zagadnienia prawne związane z badaniami klinicznymi. Osoby zainteresowane pracą w tej branży lub lekarze współuczestniczący w badaniach klinicznych powinni poszerzyć swoją wiedzę przynajmniej o podstawowe dokumenty opisane lub wspomniane w opracowaniu.

.