Zasady Dobrej Praktyki Klinicznej – co każdy powinien o nich wiedzieć? Cz. III

Czy podjęte w ubiegłym wieku próby prawnego uregulowania zasad rządzących badaniami klinicznymi odpowiednio zabezpieczyły interesy pacjentów i dobro całej populacji? W celu harmonizacji danych i ustalenia jednoznacznych wytycznych dotyczących przygotowania, monitorowania, audytowania, zapisywania, analizowania oraz raportowania badań klinicznych powstał międzynarodowy standard nazwany Dobrą Praktyką Kliniczną (ang. Good Clinical Practice – GCP).

Autor: LEK. MATEUSZ SPAŁEK

Należy pamiętać o podstawowych założeniach eksperymentów medycznych:

●       dobro pacjenta jest najważniejsze,

●       uzyskane z badania dane muszą być wiarygodne i dokładne.

Przestrzeganie pierwszego punktu, począwszy od połowy XX wieku, jest bardzo restrykcyjne. Niestety, w przypadku drugiej pozycji zdarzały się (pomimo odpowiednich regulacji) głośne fałszerstwa danych. Warto wymienić kilka z nich, by uświadomić skalę problemu:

• 1997 – dwóch niemieckich biologów molekularnych (prof. Herrmann i prof. Brach) sfałszowało publikacje związane z badaniami nad białaczką;
• 1982 – jedno z największych oszustw w historii nauk medycznych – doktor John Darsee z Harvardu (!) opublikował ponad sto prac z kardiologii, w których podawał zmyślone lub przeinaczone dane;
• 1981 – naukowiec i jego asystent (prof. Efraim Racker i Mark Spector) rozbudzili nadzieje na przełomową terapią chorób nowotworowych. Niestety, okazały się one kłamstwem opartym na fałszerstwie.

Oszustwa naukowe są wciąż ogromnym problemem – corocznie tysiące prac naukowych opiera się na błędnych założeniach (celowych lub przypadkowych). Prawie połowa publikacji nie jest później wykorzystywana i służy jedynie do nakręcania kariery przyszłych lub obecnych naukowców. Jak w tym pełnym niejasności świecie ma poprawnie funkcjonować rynek badań klinicznych, gdzie kwestie etyczne są szczególnie drażliwe i bezpośrednio wpływają na pacjenta? Do tego dochodzi konieczność uzyskania wiarygodnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa terapii – lek ma stanowić nadzieję dla tysięcy osób oraz pozwolić firmie farmaceutycznej wygenerować zysk (tego aspektu również nie można pomijać).

Jak temu zapobiec?

W celu harmonizacji danych i ustalenia jednoznacznych wytycznych  dotyczących przygotowania, monitorowania, audytowania, zapisywania, analizowania oraz raportowania badań klinicznych powstał międzynarodowy standard nazwany Dobrą Praktyką Kliniczną (ang. Good Clinical Practice – GCP). Jak można się łatwo domyślić, celem istnienia takiego standardu jest odpowiednia ochrona praw pacjenta i uzyskanie wiarygodnych danych o bardzo wysokiej jakości. O tym, że GCP jest fundamentem badań klinicznych może stanowić fakt, że do pracy w tym obszarze zwykle wymagane jest ukończenie kursu/szkolenia w zakresie zasad Dobrej Praktyki Klinicznej.

Nie sposób pominąć tak zwanych trzynastu złotych zasad GCP, na których opierają się uwarunkowania prawne w UE oraz Polsce. Szczegóły prezentuje tabela 1.

Tabela 1. Złote zasady GCP 

Zasada	Interpretacja	Nasuwające się pytania
Badania kliniczne powinny być przeprowadzone w oparciu o zasady etyczne, których źródłem jest Deklaracja Helsińska o „Zasadach etycznego postępowania w eksperymencie medycznym z udziałem ludzi” i które są zgodne z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej oraz obowiązującymi przepisami.	Odniesienie do zasad etycznych, którymi należy się kierować przy projektowaniu i prowadzeniu badań klinicznych.	Skąd wiadomo, co jest etyczne? Kto odpowiada za nadzór nad etycznością badania?
Przed rozpoczęciem badania klinicznego, należy dokonać obiektywnej oceny ryzyka i niedogodności, w porównaniu do przewidywanej korzyści dla uczestnika. Badanie może zostać rozpoczęte jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla jednostki i społeczeństwa, przewyższają ryzyko.	Stratyfikacja ryzyka – korzyść ZAWSZE musi być większa niż ryzyko związane z badaniem.	Co oznacza pojęcie “korzyść”, “niedogodność” i “ryzyko”? Czy należy jednakowo traktować ryzyko  kaszlu z ryzykiem śmierci? Jak obiektywnie ocenić ryzyko oraz korzyści?
Prawa, bezpieczeństwo oraz dobro uczestnika badania jest wartością nadrzędną i musi przeważać nad interesami nauki i społeczeństwa.	Uzasadnianie “poświęcenia” jednostki i interesów narodu jest całkowicie niedopuszczalne.	Kto ocenia bezpieczeństwo i dobro uczestnika?
Wyniki badań przedklinicznych, jak również wyniki z wcześniejszych badań klinicznych z badanym produktem leczniczym powinny uzasadniać proponowane badanie kliniczne.	Projektowanie badania klinicznego musi uwzględniać wcześniejsze wyniki. Brak uzasadnienia będzie oznaczać odmowę.	Jak obiektywnie ocenić zasadność badania klinicznego na podstawie wcześniejszych wyników? Kto tego dokonuje?
Badania kliniczne muszą być uzasadnione naukowo oraz opisane w jasnym i szczegółowym protokole.	Wymóg prowadzenia protokołu.	Jak wygląda protokół? Kto za niego odpowiada? Kto go kontroluje?
Badanie kliniczne powinno być prowadzone zgodnie z protokołem, który wcześniej uzyskał akceptację Komisji Bioetycznej.	Wymóg uzyskania zgody Komisji Bioetycznej.	W jaki sposób uzyskać zgodę Komisji? Czy zmiany w protokole wymagają uzyskania kolejnej zgody?
Badanie kliniczne z udziałem ludzi może być przeprowadzane jedynie przez osoby przygotowane do pracy naukowej oraz pod nadzorem lekarza o doświadczeniu klinicznym. Odpowiedzialność za uczestnika badania powinna zawsze spoczywać na osobie z wykształceniem medycznym, a nigdy na osobie badanej, nawet pomimo wyrażenia przez nią zgody.	Wymogi personalne dotyczące badacza i odpowiedzialność za pacjenta.	Co oznacza pojęcie “przygotowania do pracy naukowej”? Jak szeroki jest zakres odpowiedzialności badacza?
Każda z osób zaangażowanych w prowadzenie badania klinicznego powinna być odpowiednio wykwalifikowana, czyli posiadać odpowiednie wykształcenie, szkolenie oraz doświadczenie, odpowiednie do wykonywania powierzonych jej w badaniu zadań.	Wymogi dotyczące personelu.	Jakie kwalifikacje powinien mieć personel (rodzaje szkoleń i wymagane doświadczenie)?
Dobrowolna, świadoma zgoda na uczestnictwo w badaniu musi zostać uzyskana od każdej osoby uczestniczącej w badaniu klinicznemu, przed jej przystąpieniem do badania.	Wymóg uzyskania świadomej zgody pacjenta PRZED przystąpieniem do badania.	Kiedy możemy mówić, że wyrażona przez pacjenta zgoda jest ŚWIADOMA? Co z pacjentami z ograniczonymi możliwościami wyrażenia zgody (np. osoby ubezwłasnowolnione, dzieci)?
Wszystkie informacje, które dotyczą badania klinicznego powinny być rejestrowane, przetwarzane oraz przechowywane w sposób umożliwiający ich raportowanie, interpretację i weryfikację.	Sposób gromadzenia danych o badaniach klinicznych.	Gdzie i jak rejestrować badania kliniczne? Kto ma dostęp do takich danych? Jak często dokonywać kontroli badania?
Poufność danych osobowych uczestników badania musi być chroniona i przestrzegana zgodnie z obowiązującym prawem.	Ochrona danych osobowych uczestników.	Kto odpowiada za dane osobowe?
Produkt badany powinien być wytwarzany, transportowany oraz przechowywany zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania (Good Manufacturing Practice – GMP). Ponadto jego zastosowane powinno być zgodne z protokołem badania klinicznego.	Odniesienie do zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania.	Co to jest GMP? Czy podwyższenie temperatury podczas transportu o 0,5 stopnia ma wpływ na produkt leczniczy?
W każdym badaniu powinny zostać wprowadzone oraz zapewnione systemy i procedury, które będą gwarantować jakość badania.	Aspekty kontroli jakości.	Jakie procedury gwarantują jakość badania?

 Czy GCP jest istotne dla lekarza?

Czy GCP dotyczy lekarzy zaangażowanych w badania kliniczne? Niewątpliwie tak, co więcej, można się pokusić o stwierdzenie, że jest to najważniejszy zbiór wytycznych dla osoby z wykształceniem medycznym, która pracuje w tej branży.

Jakich ról w badaniach klinicznych dotyczą zasady GCP (każdą z nich może pełnić lekarz)?

●       Sponsora

●       Badacza

●       Członka Komisji Bioetycznej

 Sponsor – ciężar odpowiedzialności

Kim jest sponsor? Zgodnie z definicją, może być nim praktycznie każdy (osoba fizyczna, osoba prawna bądź jednostka organizacyjna nieposiadająca osobowości prawnej). Ważniejszym pytaniem jest jednak – za co odpowiada? Odpowiedź również jest bardzo prosta i treściwa – za całość badania. Nawet w przypadku oddelegowania części swoich obowiązków zewnętrznej firmie (np. CRO) odpowiedzialność za jakość i zgodność danych oraz prawidłowość przeprowadzenia badania pozostaje po stronie sponsora.

W skrócie, obowiązki sponsora można podzielić na kilka obszarów:

●       odpowiedzialność za zbieranie i rejestrację danych medycznych

●       odpowiedzialność za skompletowanie zespołu badawczego oraz kontakt z badaczami

●       odpowiedzialność za pacjentów (bezpieczeństwo, świadome zgody na udział w badaniu

●       odpowiedzialność za badany produkt leczniczy (zgodność z GMP, transport, przechowywanie, opakowania, odbiór, przekazanie, zwrot, zniszczenie, monitorowanie i ocena bezpieczeństwa)

●       odpowiedzialność za kontrolę jakości i monitorowanie badania (monitorzy, niezależne audyty)

●       odpowiedzialność za dokumentację i kwestie formalne (umowy, ubezpieczenia, archiwizacja, sporządzanie raportów)

●       odpowiedzialność za prowadzenia badania (projekt badania, rejestracja w Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych, kontakt z Komisją Bioetyczną, poinformowanie o zakończeniu badania)

Nie należy się więc dziwić, że dobór odpowiedniego grona współpracowników (badacze, monitorzy, audytorzy, liderzy, dyrektorzy, itp.) musi być bardzo dokładny – jeden błąd wystarczy, by konsekwencje dla sponsora były katastrofalne (liczone w milionach złotych i spadku reputacji).

 Etyka pod kontrolą ekspertów 

Komisja Bioetyczna. Kim są ludzie wchodzący w jej skład? Za co jest odpowiedzialna? Czy mogę się odwołać od jej decyzji? I najważniejsze – czy jest sens rozważać powyższe zagadnienia z punktu widzenia badacza? Rozpoczynając od ostatniego pytania – tak, ponieważ bez decyzji Komisji Bioetycznej (KB) NIE MOŻNA rozpocząć badania klinicznego.

KB jest instytucją niezależną (w znaczeniu – bezstronną), która pełni funkcję opiniującą i kontrolną w zakresie badań klinicznych. Najważniejszym celem istnienia KB jest pilnowanie przestrzegania zasad etyki, z dobrem pacjenta na czele.

Powołuje ją okręgowa izba lekarska:

●       na obszarze swojego działania,

●       przy jednostce badawczej,

●       przy uczelni.

W skład wchodzi od 11-15 osób, z których przynajmniej 5 członków „posiadają kwalifikacje i doświadczenie umożliwiające zapoznanie się z projektem oraz ocenę tak naukowych i medycznych, jak i etycznych aspektów proponowanych badań”. Są to:

●       lekarze specjaliści,

●       przedstawiciele innego zawodu (po jednej osobie – np. pielęgniarki, duchowni, prawnicy) będący pracownikami organu powołującego oraz minimum 10-letni czas pracy w zawodzie.

Ponadto, jedna osoba powinna być osobą, której obszar zainteresowań profesjonalnych leży poza sferą naukową. W celu zapewnienia większej bezstronności, co najmniej jeden członek KB nie może być związany z ośrodkiem/instytucją badania.

Kto przewodniczy pracom Komisji? Zasadą jest, że przewodniczącym zostaje lekarz, a jego zastępcą osoba niezwiązana z medycyną. Kadencja Komisji Bioetycznej trwa 3 lata.

Do podjęcia decyzji przez KB wymagane jest kworum, określone w procedurach postępowania.

Z tego miejsca pozostaje jeszcze udział badacza w pracach Komisji – czy może on uczestniczyć w obradach? Odpowiedź jest negatywna – nie jest to możliwe w żadnym wypadku.

Jak zostało wspomniane, KB wydaje opinię o badaniu klinicznym (na wniosek badacza lub sponsora), w oparciu o dostarczoną dokumentację. Tutaj powstaje kolejne pytanie – co wchodzi w jej skład?

●       Protokół badania

●       Formularz świadomej zgody i informacja dla pacjenta

●       Życiorys badaczy

●       Oświadczenie o kwalifikacjach ośrodka

●       Umowy między stronami

●       Streszczenie protokołu w języku polskim

●       Polisa ubezpieczenia OC sponsora i badacza

●       Broszura badacza

●       Karta Obserwacji Klinicznej (Case Report Form – CRF)

●       Lista głównych i ośrodków oraz właściwych im Komisji Bioetycznych

Co się dzieje w przypadku prowadzenia badania w wielu ośrodkach na terenie Polski? Czy wymagana jest zgoda kilku Komisji? Na szczęście nie – decyzja o zgodzie na przeprowadzenie badania klinicznego jest wydawana w Komisji właściwej dla ośrodka głównego badacza (osoby koordynującej pozostałe ośrodki, wskazanej przez sponsora). Istnieje jednak druga strona medalu – opinia wydana przez jedną Komisję dotyczy wszystkich ośrodków również w przypadku odmowy.

Ile mają czasu na decyzję? Maksymalnie 60 dni.

Zdarza się, że sponsor nie akceptuje decyzji odmownej. W takim przypadku przysługuje prawo do odwołania się od decyzji Komisji Bioetycznej do Odwoławczej Komisji Bioetycznej przy Ministerstwie Zdrowia, w terminie 14 dni od otrzymania decyzji od KB. Odwoławcza Komisja Bioetyczna rozpatruje odwołania w przeciągu 2 miesięcy.

Pozostaje jeszcze jeden aspekt – co właściwie Komisja Bioetyczna poddaje ocenie? Można się zdziwić, jak szeroki jest zakres analizy przeprowadzanej przez jej członków! Dotyczy ona:

●       projektu badania klinicznego,

●       analizy stosunku potencjalnych korzyści dla pacjenta do ryzyka związanego z udziałem w badaniu,

●       poprawności protokołu badania klinicznego,

●       poprawności wyboru badacza oraz członków zespołu badawczego,

●       jakości Broszury Badacza,

●       jakości ośrodka badawczego lub ośrodków badawczych,

●       kryteria włączenia i wyłączenia z badania klinicznego,

●       procedurę uzyskiwania świadomej zgody (informacja dla pacjenta oraz sam proces uzyskiwania świadomej zgody),

●       finanse (wysokości odszkodowania lub rekompensaty dla uczestnika badania, wysokości wynagrodzeń dla badaczy),

●       ubezpieczenie OC sponsora i badaczy.

 Badacze – serce organizmu

GCP dotyczy jeszcze jednej grupy osób, którymi mogą być jedynie lekarze – czyli badaczy. Zostanie im poświęcony osoby artykuł w niniejszej serii z uwagi na to, że kariera badacza jest najczęstszą formą pracy lekarza w dziedzinie badań klinicznych. Ważny jest jeden fakt – badacz MUSI znać zasady Dobrej Praktyki Klinicznej, ponieważ na jego rękach spoczywa los uczestników badania.

Czy każdy lekarz posiadający prawo wykonywania zawodu na terenie RP może być badaczem? Teoretycznie powinien się on charakteryzować odpowiednio wysokimi kwalifikacjami zawodowymi, wiedzą naukową i doświadczeniem w pracy z pacjentami. W praktyce ocenia to sponsor oraz Komisja Bioetyczna.

Niestety wielu lekarzy kojarzy badania kliniczne jedynie z „łatwymi pieniędzmi” oraz paroma dodatkowymi chwilami poświęconymi na zbadanie pacjentów i wypełnianie „papierków”. Nic bardziej błędnego – na badaczu spoczywa ogromna odpowiedzialność i całe morze obowiązków. Do najważniejszych należą:

●       włączenie określonej liczby uczestników badania,

●       zapewnienie odpowiedniej opieki medycznej, szczególnie podczas wystąpienia zdarzenia niepożądanego prowadzonego z badaniem klinicznym,

●       przestrzeganie reguł protokołu,

●       znajomość działania i podawania badanego produktu leczniczego,

●       uzyskanie od każdego uczestnika świadomej zgody pacjenta na udział w badaniu klinicznym,

●       kontakt z Komisją Bioetyczną,

●       prowadzenie dokumentacji (Karta Obserwacji Klinicznych – CRF lub eCRF),

●       sporządzenie sprawozdań,

●       archiwizacja dokumentów.

 Czujne oko kontrolera

Do całości układanki brakuje jeszcze jednego elementu – zasady są, prawo jest, organy wykonawcze również. Gdzie podział się element nadzorujący?

Bez obaw – istnieje w różnych formach. Nie wnikając zbyt głęboko w temat, nadzór nad badaniem klinicznym i przestrzeganiem zasad GCP jest domeną WSZYSTKICH ogniw zaangażowanych w to badanie (sponsor, badacze, Komisja Bioetyczna). Pierwszym elementem kontrolnym jest sam zespół badawczy współpracujący z monitorami badań klinicznych (pracownicy CRO lub sponsora). Niezależnym sposobem kontrolnym jest audyt zewnętrzny (wybierany niejawnie). Możliwość kontroli posiadają również tzw. Organy Regulacyjne (Komisja Bioetyczna; Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych; Europejska Agencja Leków; Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków)

Przedstawione informacje to tylko ułamek wiedzy związanej z interpretacją zasad GCP. Należy pamiętać, że powinna być ona dostosowana do prawodawstwa w konkretnym kraju (co ułatwiła Unia Europejska poprzez Dyrektywę 2001/20/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 4 kwietnia 2001 r.). Musimy sobie zdawać sprawę, że zasady Dobrej Praktyki Klinicznej nie są zbiorem doskonałym – stale istnieje pole do nadużyć (chociażby w zakresie “naciągania” wyników badań). Czy pomoże zwiększenie kontroli, czy też wymagana jest zmiana mentalności? Problem pozostaje do rozstrzygnięcia. Podsumowując, zasady Dobrej Praktyki Klinicznej są świętą księgą każdego lekarza zajmującego się badaniami klinicznymi – zalecane jest uzyskanie stosowanego certyfikatu w zakresie GCP.

I.

More from Publikacje

---

Editor Picks

---