Zdarzenia niepożądane w badaniach klinicznych, cz. VII

W żargonie lekarskim, książkach, mediach, czasopismach i innych źródłach często słyszymy określenie „działanie niepożądane”. Mówi się też o „efektach ubocznych” i „negatywnych skutkach”. Jak w tym wszystkim się nie pogubić?

Autor: LEK. MATEUSZ SPAŁEK

Wiadomym jest fakt, że produkty lecznicze testowane w badaniach klinicznych to cząsteczki zupełnie nowe, których wpływ na nasz organizm nie jest do końca przewidywalny. W związku z tym istnieje duże ryzyko wywołania efektów, które niekoniecznie są korzystne dla pacjenta. Wprowadzenie leku na rynek poprzedzają badania  kliniczne, w których bierze udział stosunkowo niewielka (jak na część populacji światowej) liczba osób. Paradoksalnie trwają one i tak za krótko, by w pełni ocenić odległy wpływ produktu leczniczego na organizm lub zbadać wszystkie możliwe interakcje. Należy również pamiętać o specyficznych grupach chorych (ludzie starsi, kobiety ciężarne, dzieci, osoby z niewydolnością nerek lub wątroby, itp.). By w pełni poznać wszystkie efekty uboczne wywoływane przez dany lek musi upłynąć wiele lat – zdarzały się przypadki wycofywania znanych preparatów z rynku z powodu ujawienia groźnych działań niepożądanych.

Płyniemy przez morze pojęć

Najszerszym terminem ze wszystkich jest pojęcie EFEKTU UBOCZNEGO. Efekt uboczny to każda dodatkowa, inna od oczekiwanej, reakcja u pacjenta na zastosowaną substancję (czy to zarejestrowaną, czy też w trakcie badań klinicznych). Dobrze, ale czy w takim razie nie jest to synonim DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANEGO? Większość efektów ubocznych będzie się kojarzyć z negatywnymi skutkami działania konkretnego preparatu, jednakże nie zawsze efekt uboczny jest niekorzystny!

Historia dostarcza wielu przykładów. Istnieje pewien bardzo popularny lek, którego pierwotne zastosowanie (cel terapeutyczny) miał być zupełnie inny. Na początku lat 90-tych ubiegłego wieku opracowano nową cząsteczkę, której przeznaczeniem było leczenie osób z chorobą niedokrwienną serca, a to poprzez poprzez działanie rozszerzające naczynia. Ku zaciekawieniu naukowców, u prawie wszystkich pacjentów (płci męskiej) zaobserwowano pewien efekt uboczny – długotrwałą i silną erekcję. Opis ten dotyczy oczywiście cytrynianu sildenafilu (znanego pod nazwą handlową Viagra). Z punktu widzenia klinicznego był to definitywnie efekt uboczny, ale czy jednocześnie niepożądany? Miliony mężczyzn na świecie mają dzisiaj zgoła odmienne zdanie. Historia lubi zataczać koło, ponieważ po raz kolejny sidenafil odnalazł odmienne zastosowanie kliniczne (następny efekt uboczny) – w umiarkowany sposób rozszerza łożysko płucne, łagodząc objawy nadciśnienia płucnego, ciężkiego i nieuleczalnego schorzenia.

Inny znany przykład, czyli najstarszy lek z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, popularna aspiryna. Objawem ubocznym jej stosowania jest hamowanie agregacji (zlepiania się) płytek krwi, co obecnie szeroko wykorzystuje kardiologia. Ten rodzaj efektu ubocznego może być zarówno korzystny (wspomniane wskazania kardiologiczne) lub niekorzystny (konieczność wykonania nagłego zabiegu u osoby stosującej kwas acetylosalicylowy z powodu przeziębienia).

Za ciekawy i specyficzny podtyp efektów ubocznych można uznać działania plejotropowe (wielokierunkowe) niektórych leków. Na sztandar wysuwają się statyny – leki stosowane w przypadku hipercholesterolemii. W badaniach na dużych populacjach udowodniono, że poza ich skutecznością w obniżaniu stężenia cholesterolu we krwi, dodatkowo zmniejszają śmiertelność (przez znane i nieznane mechanizmy).

W niniejszym artykule przedstawiono tabelę (tab. 1) pochodzącą z opracowania wykonanego przez Stowarzyszenie na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce, która jest znakomitym podsumowaniem, ale jednocześnie też przyczółkiem do rozpoczęcia analizy tematu działań niepożądanych w badaniach klinicznych (i nie tylko).

Meandry prawa

Najważniejszym aktem w tej kwestii jest prawo farmaceutyczne. Art. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz.U. Nr 126, poz. 1381 z późn. zm.) mówi nam, że:

W rozumieniu ustawy: […]

3) ciężkim niepożądanym działaniem produktu leczniczego – jest takie niepożądane działanie, które bez względu na zastosowaną dawkę produktu leczniczego powoduje: zgon pacjenta, zagrożenie życia, konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenie, trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu lub wadę wrodzoną; działaniem niepożądanym produktu leczniczego – jest każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu leczniczego występujące podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi lub zwierząt w leczeniu chorób, w celach profilaktycznych, diagnostycznych lub modyfikacji funkcji fizjologicznych, […]

16) niepożądanym zdarzeniem natury medycznej – jest każde niepożądane zdarzenie występujące w wyniku terapii, niezależnie od tego, czy jest spowodowane działaniem leku, czy wynika z innych przyczyn,

17) niespodziewane działanie niepożądane produktu leczniczego – jest to niepożądana reakcja niewymieniona w Charakterystyce Produktu Leczniczego, […]

24) podmiotem odpowiedzialnym za wprowadzenie produktu leczniczego na rynek – jest:

a) przedsiębiorca, w rozumieniu ustawy z dnia 19 listopada 1999 r. – Prawo działalności gospodarczej (Dz. U. Nr 101, poz. 1178, z 2000 r. Nr 86, poz. 958 i Nr 114, poz. 1193, z 2001 r. Nr 49, poz. 509, Nr 67, poz. 679, Nr 102, poz. 1115 i Nr 147, poz. 1643 oraz z 2002 r. Nr 1, poz. 2, Nr 115, poz. 995 i Nr 130, poz. 1112),

b) podmiot posiadający siedzibę w państwie członkowskim Unii Europejskiej,

c) osoba fizyczna będąca obywatelem państwa członkowskiego Unii Europejskiej

– który wnioskuje lub uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, zwany dalej „podmiotem odpowiedzialnym”, […]

26) pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu – jest decyzja wydana przez uprawniony organ, potwierdzająca, że dany produkt leczniczy może być przedmiotem obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej,[…]

32) produktem leczniczym – jest substancja lub mieszanina substancji, której przypisuje się właściwości zapobiegania lub leczenia chorób występujących u ludzi lub zwierząt, lub podawana człowiekowi lub zwierzęciu w celu postawienia diagnozy lub w celu przywrócenia, poprawienia czy modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu ludzkiego lub zwierzęcego; pojęcie produktu leczniczego nie obejmuje dodatków paszowych uregulowanych w odrębnych przepisach, […]

W badaniach klinicznych podstawowym pojęciem jest więc zdarzenie niepożądane (ang. Adverse Event, AE). Nie należy go jednak utożsamiać wyłącznie ze stosowaniem leku (!). Może być to dowolny rodzaj zdarzenia medycznego, który wystąpił w trakcie trwania badania (np. pojawienie się skurczów łydek u pacjenta w trakcie badania).

Wiemy już, że u pacjenta wystąpiło AE. Czy musimy w jakiś sposób zainterweniować? Tak.

Po pierwsze określamy, czy zdarzenie spełnia kryteria ciężkiego zdarzenia niepożądanego (ang. Serious Adverse Event, SAE). Tutaj zaliczamy:

• zgon pacjenta,
• zagrożenie życia,
• konieczność lub przedłużenie hospitalizacji,
• trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu,
• wadę wrodzoną.

SAE również nie musi mieć związku z podawanym lekiem.

Załóżmy, że nasze AE nie wypełnia kryteriów SAE. Wtedy nie pozostaje nam nic innego, jak zwyczajny wpis do historii choroby oraz CRF. W przeciwnym razie, ustalamy przyczynę SAE. Dedukując, może mieć ona związek z badanym lekiem (jeżeli go w ogóle podaliśmy) lub być od niego niezależna. W tym drugim przypadku wykonujemy raport do CEBK (Centralna Ewidencja Badań Klinicznych) i komisji bioetycznej nie później niż 7 dni w przypadku zgonu / bezpośredniego zagrożenia życia oraz nie później niż 15 dni po konieczności hospitalizacji lub jej przedłużeniu, wystąpieniu trwałego lub znacznego uszczerbku na zdrowiu, wystąpieniu wady wrodzonej.

Gdy podejrzewamy, że nasze SAE miało związek z badanym produktem leczniczym (lub placebo/komparatorem), to wtedy określamy je mianem ciężkiego niepożądanego działania leku (ang. Severe Adverse Drug Reaction).

Wracając jeszcze na chwilę do samego AE, ono również może mieć związek z badanym lekiem (nie spełnia jednak kryterium ciężkości SAE) – w takiej sytuacji mówimy o niepożądanym działaniu leku (ang. Adverse Drug Reaction). 

Zarówno zwykłe jak i ciężkie działanie niepożądane mogą być wcześniej przewidziane (na podstawie analizy farmakologicznej cząsteczki, badań przedklinicznych, itp.) i umieszczone w Broszurze Badacza. Zakładamy, że mogliśmy się ich spodziewać. Przyjmują one nazwę  podejrzenia przewidzianego ciężkiego działania niepożądanego (SSAR – Suspected Serious Adverse Reaction, inne określenie: non-SUSAR). Gdy jest to działanie wypełniające kryteria ciężkości, które nie jest opisane w Broszurze Badacza, musimy wtedy podejrzewać niespodziewane ciężkie działanie niepożądane (SUSAR – Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). Niespodziewane ciężkie niepożądane działanie produktu leczniczego to, zgodnie z definicją podawaną przez GCP PL,  każde niepożądane działanie produktu leczniczego, którego charakter lub stopień nasilenia nie jest zgodny z danymi zawartymi w odpowiedniej informacji o produkcie leczniczym i które bez względu na zastosowaną dawkę produktu leczniczego spowodowało zgon pacjenta, zagrożenie życia, konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenie, trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu, wadę wrodzoną lub inne działanie leku, które lekarz według swojego stanu wiedzy uznał za ciężkie. Przykładowo – jeżeli broszura badacza wymienia w możliwych działaniach niepożądanych jedynie skórne reakcje alergiczne, to wystąpienie wstrząsu anafilaktycznego (który jest rodzajem reakcji alergicznej, ale o znacznie większej ciężkości) zawsze nakłada na nas obowiązek rozpoznania SUSAR.

Jak i do kogo raportować ciężkie działania niepożądane badanych produktów leczniczych?

1. W przypadku SSAR – zwykle sposób zgłaszania podany jest przez sponsora w Protokole Badania. Wszelkie informacje niepożądane są raz do roku zgłaszane w raporcie rocznym do komisji bioetycznej oraz CEBK.
2. W przypadku SUSAR – mamy 7 (zagrożenie życia lub zgon) lub 15 dni na zgłoszenie tego zdarzenia do CEBK i komisji bioetycznej. W przypadku, gdy badana przez nas substancja również znajduje się w innych badaniach klinicznych, jesteśmy zobowiązani do przesłania raportu do CEBK z listem przewodnim opisującym wszystkie aktualnie prowadzone badania z tym produktem oraz do wszystkich komisji bioetycznych mających związek z badanym produktem leczniczym.

Zgodnie z rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 10 grudnia 2002 r. w sprawie określenia szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej (Dz. U. Nr 221, poz. 1864), odpowiedzialność za zgłaszanie działań niepożądanych produktów leczniczych będących w fazie badań klinicznych spoczywa na badaczu oraz sponsorze.

Działania niepożądane leków występują również w przypadku zarejestrowanych już preparatów – obowiązek ich zgłaszania mają wszystkie osoby wykonujące działania medyczne (lekarze, lekarze dentyści, lekarze weterynarii, farmaceuci, pielęgniarki, położne). Od 2012 roku prawo do zgłaszania działań niepożądanych powinni mieć również pacjenci (zgodnie z wytycznymi UE). Dokładny opis procedur i prawodawstwa w tym zakresie przekracza ramy artykułu – autor jednak zachęca do zapoznania się z nimi (ten rodzaj wiedzy przydaje się w każdej pracy związanej pośrednio lub bezpośrednio z lekami).

Wiemy już czym są efekty uboczne oraz działania niepożądane – teraz jak je sklasyfikować?

Efekty uboczne leków można sklasyfikować ze względu na ich przyczynę oraz wywołane skutki. Wyróżnia się sześć kategorii według kolejnych liter alfabetu.

Typ A. Są to działania uboczne, które można przewidzieć (ang. „drug actions”). Znając mechanizmy działania leku (farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, budowę, cechy specyficzne) jesteśmy w stanie określić, jakie dodatkowe efekty może wywołać jego wprowadzenie do organizmu.

Przykładowo, wiemy, że substancja X bardzo silnie wiąże się z białkami. Pacjent dodatkowo leczony jest lekiem Y, który również wiąże się w znaczący sposób z białkami krwi, co sprawia, że stężenie we krwi obydwu leków zwiększa się. Inną grupą działań niepożądanych może być wspólny metabolizm przez wybrane cytochromy (słynny już P450).

Należy pamiętać, że musimy przewidzieć również działania uboczne związane ze spożywaniem innych ksenobiotyków, niekoniecznie będących lekami. Do takich substancji zalicza się między innymi alkohol lub nawet (!) sok grejpfrutowy.

Objawy niepożądane z grupy A ustępują po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Występują często, ale rzadko są powodem zgonu pacjenta.

Typ B. Tutaj znajdują się działania uboczne, których nie możemy przewidzieć (stąd nazwa w języku angielskim – „bizarre”). Najczęściej nie zależą od dawki podanego leku. Ich podłoże jest nie do końca poznane – najczęściej związane z nieprawidłowościami immunologicznymi (alergie). Tutaj nie można się już doszukiwać pozytywnych efektów ubocznych – reakcje te w 99 proc. są działaniami niepożądanymi. Przykładem może być zespół Stevensa-Johnsona po zastosowaniu sulfonamidów.

Istnieje też grupa leków, które u niektórych ludzi powodują zwiększoną odczynowość (tj. reakcję organizmu na wprowadzenie tej substancji) bez podłoża alergicznego. Pojęciem określającym tego rodzaju predyspozycję jest idiosynkrazja. Wynika ona z genetycznie uwarunkowanych różnic w szlakach metabolicznych związanych z przemianą danego leku. U większości ludzi tego rodzaju reakcja na dany lek po prostu nie występuje. Mechanizm idiosynkrazji farmakologicznej jest złożony – najczęstsza przyczyna związana jest z brakiem lub częściowym niedoborem jednego z enzymów. W rezultacie lek nie może być metabolizowany (lub jego metabolizm zatrzymuje się w jakimś punkcie) i dochodzi do gromadzenia się dużych ilości substancji toksycznych. Czasami objawy idiosynkrazji są łudząco podobne do alergii (reakcja pseudoanafilaktyczna, anafilaktoidalna). Znanym przykładem jest astma aspirynowa (po zażyciu kwasu acetylosalicylowego dochodzi do pojawienia się objawów charakterystycznych dla astmy). Przez reakcje idiosynkratyczne z wielu krajów wycofano metamizol (pyralginę) – w niektórych populacjach doprowadzał do agranulocytozy.

Efekty uboczne z grupy B występują rzadko, ale zwykle są poważne – mogą doprowadzić do zgonu pacjenta.

Typ C. Można skojarzyć pierwszą literę tej kategorii z angielskim słowem „chronic” (przewlekły). Znajdują się tutaj efekty uboczne powstałe po długotrwałym działaniu leku (zależą między innymi od dawki oraz długości terapii). Najczęściej jesteśmy w stanie je przewidzieć (analizując właściwości farmakologiczne leku). Przykłady:

• jatrogenny zespół Cushinga po długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów,
• choroba zakrzepowa u kobiet zażywających doustne środki antykoncepcyjne,
• choroba wrzodowa po przewlekłym stosowaniu niesterydowych leków przeciwzapalnych.

Typ D.  Angielskie określenie wyjaśnia sens wyróżnienia tej grupy – „retarded reaction”. Są to reakcje ujawniające się po upłynięciu długiego czasu od momentu rozpoczęcia (lub zakończenia leczenia), często niezależne od dawki leku i jego mechanizmu działania. Są to powikłania groźne, niestety wychodzące na światło dzienne dopiero po latach badań nad cząsteczką. Zaliczamy tutaj między innymi:

• działania teratogenne (talidomid),
• rzekomobłoniaste zapalenie jelit po antybiotykoterapii,
• indukcję wtórnych nowotworów po stosowaniu wybranych cytostatyków.

Typ E. Stosunkowo rzadko spotykany w badaniach klinicznych, często w codziennej praktyce lekarskiej. W tym przypadku następuje zaostrzenie choroby po zakończeniu terapii (ang. „end of use”). Przykłady takich reakcji:

• zespoły abstynencyjne (np. po odstawieniu benzodiazepin),
• napad padaczkowy po zaprzestaniu stosowania fenytoiny.

By im zapobiec wystarczy stopniowo redukować dawkę leku zamiast nagle go odstawiać.

Typ F. Jest to dość częsty rodzaj działań niepożądanych (zawsze negatywny), który obejmuje nieprzewidzianą oporność na zastosowane leczenie. Wynikać to może z czynników genetycznych (np. odmienna budowa receptora dla leku), obecności induktora aktywującego lub wzrostu tempa metabolizmu. Ciekawym przykładem jest „odwrócenie” działania antykoncepcji hormonalnej u kobiet – po zastosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych razem z lekami indukującymi metabolizm (np. rifampicyna) dochodzi do paradoksalnego wzrostu ryzyka nieplanowanej ciąży.

Czy to już koniec?

Artykuł zmierza powoli ku końcowi, jednakże został w nim przedstawiony jedynie ułamek interdyscyplinarnej wiedzy związanej z działaniami niepożądanymi leków. Na pewno warto zagłębić się trochę bardziej w fascynującą dziedzinę farmakologii klinicznej (która szuka odpowiedzi między innymi na pytanie o predyspozycje do występowania efektów ubocznych), jak i na bieżąco śledzić zmiany związane z prawodawstwem oraz dopuszczeniem do obrotu poszczególnych preparatów. Nawet jeżeli czytelnik nie jest osobą zaangażowaną w badania kliniczne, to zwracanie uwagi na działania niepożądane leków może uchronić wielu pacjentów (obecnych i przyszłych) przed poważnymi konsekwencjami.

1.

More from Publikacje

---

Editor Picks

---