Nadmierna aktywność układu RAA i jej skutki kliniczne

Rycina 1

Co więcej, wskazuje się, że wyżej wymienione zmiany mogą w dalszej perspektywie skutkować rozwojem insulinooporności, będącej elementem cukrzycy typu II oraz zespołu metabolicznego.

W poniższym artykule przedstawiona zostanie kaskada zdarzeń w RAAS. Ponadto, opisany zostanie jej wpływ na rozwój patologii układu sercowo-naczyniowego, insulinooporności oraz związku tej ostatniej z nadciśnieniem tętniczym.

Aktywacja układu RAA i jej skutki

RAAS aktywowany jest przede wszystkim w sytuacjach zmniejszonego rzutu serca. Równolegle z nim pobudzany jest układ współczulny. Oba te układy działają niejako w powiązaniu ze sobą. Nadmierna impulsacja współczulna prowadzi do stymulacji receptora β1 w obrębie aparatu przykłębuszkowego i skutkuje uwolnieniem reniny, będącej pierwszym ogniwem RAAS. Ponadto, sam spadek przepływu nerkowego z powodu zmniejszonego rzutu nasila sekrecję reniny. Dodatkowym bodźcem pobudzającym, jest zmniejszony ładunek sodu docierający do plamki gęstej.

Pod wpływem reniny uwolniony przez wątrobę angiotensynogen ulega przekształceniu w dekapeptyd angiotensynę I a ta z kolei na skutek działania konwertazy angiotensyny (ACE) przechodzi w oktapeptyd angiotensynę II. Cały proces przedstawiony jest na rycinie 2.

Rycina 2

Angiotensyna II powoduje wzrost obwodowego oporu naczyniowego, pobudzenie układu współczulnego i uwalnianie noradrenaliny a także stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Jest jednym z głównych czynników upośledzających funkcję śródbłonka naczyniowego oraz nasilających miażdżycę [3]. Na proaterogenne działanie angiotensyny II składa się wiele mechanizmów przedstawionych na rycinie 3.

Rycina 3

Poza tym, angiotensyna II powoduje przerost miocytów, apoptozę oraz wpływa na indukcję genów płodowych [4]. Przyczynia się tym samym do przerostu i przebudowy mięśnia sercowego. Związek angiotensyny II z apoptozą i przerostem miocytów przedstawia rycina 4.

Rycina 4

Zwiększa także uwalnianie licznych czynników troficznych, takich jak: płytkowy czynnik wzrostu PDGF (platelet-derived growth factor), zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów bFGF (basic fibroblast growth factor), transformujący czynnik wzrostu TGF (transforming growth factor) [5,6,7]. Aktywuje protoonkogeny (c-fos, c-myc, c-jun), które wpływają na podziały komórkowe [8,9].

Podsumowanie najważniejszych efektów biologicznych angiotensyny II w układzie sercowo-naczyniowym przedstawia tabela 1 [10].

Tabelka 1

RAAS i układ współczulny a rozwój insulinoodporności i nadciśnienie tętniczego

Powiązanie zaburzeń metabolicznych z aktywacją układu współczulnego i RAAS jest zagadnieniem tyleż ciekawym, co kontrowersyjnym. Zwłaszcza jeśli chodzi o kwestie związku układu współczulnego z insulinoopornością. Spór dotyczy tego, co jest zjawiskiem pierwotnym. Tzn. czy insulinooporność skutkuje pobudzeniem układu współczulnego, czy może wręcz przeciwnie, nadmierne pobudzenie układu współczulnego skutkuje zaburzeniami metabolicznymi. Zwolennikiem tego drugiego poglądu jest Stevo Julius [22]. Według niego, insulinooporność jest w tym przypadku skutkiem zwężenia światła naczyń oraz wzrostu odsetka rzadziej unaczynionych włókien szybkich typu II kosztem wolnych włókien typu I. Jeśli tak jest w istocie, to RAAS, powiązany z układem współczulnym mechanizmem dodatniego sprzężenia zwrotnego, także może przyczyniać się do powstania insulinooporności.

Fakt, że zmiany dotyczące układu współczulnego, RAAS oraz insulinooporności idą w tym samym kierunku i „napędzają” się wzajemnie pokazuje tabela 2 [23].

Tabela 2

Wiadomo ponadto, że układ renina-angiotensyna występuje w tkance tłuszczowej [24]. Badania wskazują, że może on mieć istotne znaczenie w patogenezie otyłości i związanych z nią zaburzeń metabolicznych, w tym zjawiska insulinooporności [25]. Dodatkowo, angiotensyna II może promować zaburzenia metabolizmu glukozy poprzez wpływ na stres oksydacyjny, tkankowy przepływ krwi oraz na szlaki przekazywania sygnału w komórkach [26,27].

Poza tym że nadmierna aktywacja współczulna i RAAS może prowadzić do insulinooporności i nadciśnienia tętniczego, to ta kaskada zdarzeń może przebiegać również w kierunku przeciwnym. Wtedy insulinooporność jest czynnikiem prowadzącym do nadmiernego pobudzenia układu współczulnego. Skutek tego pobudzenia zależy od stanu czynnościowego śródbłonka naczyniowego. U osób zdrowych, insulina powoduje wzrost aktywności układu współczulnego, jednak nie przekłada się to na wzrost ciśnienia tętniczego [28]. Wynika to z działania wazodylatacyjnego insuliny, które występuje przy prawidłowym śródbłonku naczyniowym. Odmienna sytuacja ma miejsce u pacjentów z dysfunkcją

śródbłonka. Tutaj, hiperinsulinemia prowadzi do wzrostu obwodowego oporu naczyniowego [29].

Ważne z punktu widzenia związku insulinooporności i HA jest także to, że insulinooporność zwiększa ilość receptorów AT1 (ang. upregulation) oraz nasila stres oksydacyjny w obrębie endothelium poprzez aktywację oksydazy NAD(P)H a to zmniejsza biodostępność NO [30]. Ma także działanie mitogenne, pobudza proliferację komórek mięśniówki gładkiej naczyń, jak również powoduje zwiększenie reabsorpcji sodu w cewkach proksymalnych i dystalnych [31].

Powyższe dane podkreślają więc ścisły związek patogenetyczny insulinooporności z aktywnością układu współczulnego, RAAS oraz nadciśnieniem tętniczym.

1. Narkiewicz K. Efekty pobudzenia układu współczulnego W: Narkiewicz K. Układ współczulny a nadciśnienie tętnicze, Wydanie I, Via Medica, Gdańsk 2001, s.16-17
2. Narkiewicz K. Efekty pobudzenia układu współczulnego W: Narkiewicz K. Układ współczulny a nadciśnienie tętnicze, Wydania I, Via Medica 2001, s.17
3. Narkiewicz K. Patofizjologia układu autonomicznego w cukrzycy W: Narkiewicz K., Pasierski T., Pikto-Pietkiewicz W., Strojek K. Diabetokardiologia, Wydanie I, Medycyna Praktyczna, Kraków 2004, s.107
4. Kajstura J., Cigola E., Malhotra A., i wsp. Angiotensin II induces apoptosis of adult ventricular myocytes in vitro. J Mol Cell Cardiol 1997; 29: 859-870
5. Naftilan A.J., Pratt R.E., Dzau V.J. Induction of platelet-derived growth factor A-chain and c-myc gene expressions by angiotensin II in cultured rat vascular smooth cells. J Clin Invest 1989; 83: 1419-1424
6. Stouffer G.A., Owens G.A. Angiotensin II-induced mitogenesis of spontaneous hypertensive rat-derived cultured smooth muscle cells is dependent on autocrine production of transforming growth factor. Circ Res 1992; 70: 820-828
7. Itoh H., Mukoyama M., Pratt R.E., i wsp. Multiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cells response to angiotensin II. J Clin Invest 1993; 91: 2268-2274
8. Taubman M.B., Berk B.C., Izumo S., i wsp. Angiotensin II induces c-fos mRNA in aortic smooth muscle: role of Ca2+ mobilization and protein kinase C activation. J Biol Chem 1989; 264: 526-530
9. Naftilan A.J., Gilliland G.K., Elderige C.S., i wsp. Induction of the protooncogene c-jun by angiotensin II. Mol Cell Biol 1990; 10: 5536-5540
10. Bristow M.R., Linas S., Port J.D. Drugs in the Treatment of Heart Failure W : Zipes D.P., Libby P., Bonow R.O., Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 7th edition, Elsevier Saunders 2005, s. 587
11. Weber K.T. Aldosterone in congestive heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1689
12. Sun Y., Zhang J., Lu L., i wsp. Aldosterone-induceed inflammation in the rat heart : Role of oxidative stress. Am J Pathol 2002; 161: 1773-1781
13. Colucci W.S., Braunwald E. Pathophysiology of Heart Failure W: Zipes D.P., Libby P., Bonow R.O., Braunwald E. Brauwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 7th edition, Elsevier Saunders 2005, s.531-533
14. Crackower M.A., Sarao R., Oudit G.Y., i wsp. Angiotensin II converting enzyme is an essential regulator of heart function. Nature 2002; 417: 822-828
15. de Gasparo M., Levens N.R. Pharmacology of angiotensin II receptors in the kidney. Kidney Int 1994; 46: 1486-1491
16. Zhuo J., Alcorn D., Allen A.M., i wsp. High resolution localization of angiotensin II receptors in rat renal medulla. Kidney Int 1992; 42: 1372-1380
17. Zhuo J., Alcorn D., Harris P.J., i wsp. Localization and properties of angiotensin II receptors in rat kidney. Kidney Int 1993; 44(Suppl 42): S40-S46
18. Gigante B., Rabattu S., Russo R., i wsp. Opposite feedback control of renin and aldosterone biosynthesis in the adrenal cortex by angiotensin II AT1-subtype receptors. Hypertension 1997; 30: 563-568
19. Allen A.M., McGregor D.P., Chai S.Y., i wsp. Angiotensin II receptor binding associated with nigrostriatal dopaminergic neurons in human basal ganglia. Ann Neurol 1992; 32: 339-344
20. Andersen N.H., Mogensen C.E. Dual blockade of the rennin angiotensin system in diabetic and nondiabetic kidney disease. Current Hypertension Reports 2004; 6: 369-367
21. Sandmann S., Unger T. Pathophysiological and clinical implications of AT1/AT2 angiotensin II receptors in heart failure and coronary and renal failure. Drugs 2002; 62(Spec No1): 43-52
22. Julius S., Jamerson K. Sympathetics, insulin resistance and coronary risk hypertension: the “chicken-and-egg” question. J Hypertens 1994; 12: 495-502
23. Mancia G., Dell’Oro R., Quarti-Trevano F., i wsp. Angiotensin-sympathetic system interactions in cardiovascular and metabolic disease. J Hypertens 2006; 24(suppl 1): S51-S56
24. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. Hypertension 2000; 35: 1270-1277
25. Goossens G.H., Blaak E.E., van Baak M.A. Possible involvement of the adipose tissue renin-angiotensin system in the pathophysiology of obesity and obesity-related disorders. Obes Rev 2003; 4: 43-55
26. Ogihara T., Asano T., Ando K., i wsp. Angiotensin II-induced insulin resistance is associated with enhanced insulin signaling. Hypertension 2002; 40: 872-879
27. Folli F., Saad M.J., Velloso M.L., i wsp. Crosstalk between insulin and angiotensin II signaling systems. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 133-139
28. Anderson E.A., Hoffman R.P., Balon T.W., i wsp. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilatation in normal humans. J Clin Invest 1991; 87: 2246-2252
29. Hausberg M., Hoffman R.P., Somers V.K., i wsp. Contrasting autonomic and hemodynamic effects of insulin in healthy elderly versus young subjects. Hypertension 1997; 29: 700-705
30. Giacchetti G., Sechi L.A., Rilli S., i wsp. The renin-angiotensin-aldosterone system, glucose metabolism and diabetes. Trends Endocrinol Metab 2005; 16(3): 120-126
31. Narkiewicz K. Efekty pobudzenia układu współczulnego W: Narkiewicz K. Układ współczulny a nadciśnienie tętnicze, Wydanie I, Via Medica, Gdańsk 2001, s.45

More from Publikacje

---

Editor Picks

---