5-hydroksytryptamina (5-HT, serotonina) oraz transporter 5-hydroksytryptaminy (5-HTT) a patogeneza nadciśnienia płucnego (PH)

Rola serotoniny oraz jej transportera w patogenezie nadciśnienia płucnego
Serotonina (5-hydroksytryptamina lub 5-HT) wytwarzana jest w komórkach chromatofilnych przewodu pokarmowego oraz ciałach neuroepitelialnych w płucach, zaś magazynowana jest w płytkach krwi. W układzie krążenia wywołuje ona rozkurcz naczyń tętniczych w krążeniu systemowym oraz skurcz naczyń tętniczych w krążeniu płucnym. Ma ona także swoje miejsce w remodelingu naczyń płucnych. Coraz lepsze poznanie roli 5-HT oraz 5-HTT w patomechanizmie PH pozwalają określać zarówno 5-HT jak i 5-HTT jako potencjalne cele działań terapeutycznych w leczeniu PH.[1]

Prawidłowo stężenie 5-HT w osoczu jest niskie, ponieważ wolna 5HT jest albo metabolizowana w wątrobie albo wychwytywana i magazynowana w płytkach krwi przy udziale transportera 5-HT (5-HTT). 5-HT jest także wychwytywana przez 5-HTT, znajdujące się na powierzchni neuronów, komórek endotelium tętnic płucnych oraz komórek mięśni gładkich.[2] W badaniu na zwierzętach stwierdzono, że poziom 5HT w osoczu regulowany jest poprzez receptor 5-HT-2B.[3]

U pacjentów z PH stwierdza się wzrost poziomu 5-HT w osoczu oraz spadek poziomu w płytkach krwi.[4] Stwierdzano także, że podwyższony poziom osoczowy 5-HT ma charakter utrwalony u chorych z PH, nie ulega korekcie (redukcji) po przeszczepie płuc ani po leczeniu epoprostenolem.[5,6]

Jedne z pierwszych obserwacji wskazujących na możliwy związek 5-HT z PH poczyniono w 1960 roku, kiedy to stwierdzono wzrost zapadalności na PH u pacjentów stosujących lek hamujący łaknienie (AMINOREX), powodujący wzrost dostępności 5-HT na drodze różnych mechanizmów. W wywiadzie u 32% pacjentów z idiopatycznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (IPAH) stwierdzano stosowanie leków hamujących łaknienie (głównie fenfluraminy).[7]

Podwyższony poziom 5-HT zmagazynowanego w płytkach krwi stwierdzano zarówno u chorych z PH związanym z używaniem fenfluraminy jak i IPAH, a trzy główne leki hamujące łaknienie wywołujące PH są substratami 5-HTT.[8] Wpływ jednego z nich – fenyloetyloaminy deksfenfluraminy – na tonus naczyniowy oraz opór naczyniowy badany był u ludzi (materiał pobrany w czasie zabiegów przeszczepu płuc) oraz na materiale zwierzęcym (świnia). W badaniu stwierdzono ograniczony wpływ 5-HT oraz deksfenfluraminy na wzrost tonusu naczyniowego oraz oporu naczyniowego. Stężenie deksfenfluraminy potrzebne do zwiększenia tonusu było większe niż obserwowane w czasie normalnej terapii; efekt wpływu na tonus mógł pojawić się dopiero przy upośledzonej eliminacji dexfenfluraminy.[9] Aktywny metabolit deksfenfluraminy (nordeksfenfluramina) jest selektywnym agonistą receptora 5-HT-2B. Rola tego receptora w rozwoju PH została potwierdzona w badaniu na modelu zwierzęcym.[10] Stwierdzono, że uszkodzenie receptora 5-HT-2B w wyniku mutacji może prowadzić do zwiększonej podatności na PH wywołane fenfluraminą u ludzi.[11] U pacjenta, który rozwinął PH po leczeniu deksfenfluraminą stwierdzono obecność heterozygotycznej mutacji R393X receptora 5-HT-2B, powodującej brak końca C receptora. W badaniu stwierdzono, że brak końca C receptora 5-HT-2B powoduje hamowanie aktywności syntetazy NO oraz nasilenie proliferacji komórkowej.[12]

Inne badanie na zwierzętach wykazało, że deksfenfluramina, agonista receptora 5-HT-2, nie nasila progresji PH indukowanego przewlekłą hipoksją, a ma jedynie wpływ modyfikujący na rozwój PH. Stwierdzono, że deksfenfluramina może hamować rozwój PH indukowanego przewlekłą hipoksją. Jako kluczowa dla oceny tego wpływu sugerowana jest rola czasu upływającego od zakończenia podawania deksfenfluraminy do oceny jej wpływu na rozwój PH indukowanego przewlekłą hipoksją.[13]

Wpływ 5-HT na rozwój PH wyraża się poprzez różne mechanizmy. 5-HT powoduje ostry skurcz tętnic płucnych. 5HT wywołuje wpływ na duże naczynia płucne poprzez receptory 5HT-1, powodując skurcz naczynia.[14] Podobne zjawisko potwierdzono także w małych tętnicach płucnych, identyfikując receptor 5-HT-1B jako odpowiedzialny za skurcz tych naczyń przy fizjologicznym poziomie 5HT.[15,16] W miocytach ścian małych naczyń stwierdzono obecność receptora 5HT-1B. W PH stwierdza się zjawisko nadmiernej ekspresji tych receptorów oraz wzrost poziomu swoistego mRNA dla tych receptorów.[17] W modelu laboratoryjnym stwierdzono, że we wczesnym etapie PH dochodzi do nasilonej ekspresji receptora 5-HT-1B, zależnej od receptora endoteliny-1 (ET-1). Zjawisko to było częściowo hamowane przez bosentan (bloker receptora ET-1).[18] Stwierdzono również, że nadmierna ekspresja 5-HTT związana była z hiperplazją komórek mięśni gładkich naczyń płucnych u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym.[19] W innym badaniu stwierdzono, że zjawisko nadmiernej ekspresji 5-HTT jest mechanizmem patogenetycznym, występującym w różnych formach PH i że tylko częściowo za to zjawisko odpowiedzialny jest polimorfizm genu 5-HTT.[20,21]

Różne badania z zastosowaniem agonistów i antagonistów różnych receptorów 5-HT sugerują, że skurcz naczyń jest wywoływany poprzez receptory 5-HT-1B/1D i 5-HT-2A. Inhibitory 5-HTT potencjalizują skurcz naczyniowy u myszy, prawdopodobnie poprzez zwiększenie puli wolnej 5-HT dostępnej do wiązania się z receptorami.[20]

5-HT uczestniczy także w zjawisku remodelingu naczyń płucnych. Bezpośrednio nasila przerost mięśni gładkich po wychwyceniu przez 5-HTT.[21,23] W hodowli komórek mięśni gładkich szczurów stwierdzano, że hipoksja powoduje zarówno nasilenie ekspresji 5-HTT jak i nasilenie wpływu mitogennego 5-HT, który hamowany był przez selektywną blokadę 5-HTT (fluoksetyna i paroksetyna).[24] U myszy z brakiem genu 5-HTT stwierdzano spowolnienie rozwoju PH związanego z hipoksją,[25] zaś u myszy z nasiloną ekspresją genu 5-HTT stwierdzano nasilenie hipertrofii mięśniówki gładkiej naczyń płucnych oraz przyspieszony rozwój PH w odpowiedzi na przewlekłą hipoksję.[26] Stosowanie selektywnych inhibitorów 5-HTT (fluoksetyna i citalopram) wywoływało wpływ ochronny przed podwyższonym RVSP, remodelingiem naczyń płucnych, przerostem prawej komory serca u myszy poddanych przewlekłej hipoksji. W przeciwieństwie do tej obserwacji, stosowanie u myszy selektywnych blokerów receptorów 5-HT-1B/1D i 5-HT-2A nie wywoływało żadnego efektu ochronnego.[20] Fluoksetyna podobnie chroniła myszy przed indukowaną przez monokrotalinę proliferacją komórek mięśni gładkich naczyń płucnych i rozwojem PH, podczas kiedy stosowanie antagonistów receptorów 5-HT nie wywoływało takiego efektu.[27] Badania te wydają się dowodzić, że to 5-HTT (a nie receptory 5-HT) jest odpowiedzialna za wywoływanie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń płucnych. Należy jednak zwrócić uwagę, że u myszy po uszkodzeniu receptora 5-HT-1B poddanych przewlekłej hipoksji stwierdzano częściową ochronę przed rozwojem PH,[28] zaś u myszy po uszkodzeniu receptora 5-HT-2B poddanych przewlekłej hipoksji stwierdzano pełną ochronę przed rozwojem PH [10], co sugeruje przynajmniej pośredni udział receptorów 5-HT w patogenezie PH.[29]

Podobnie wnioski przyniosły badania u ludzi. Wywoływany przez 5-HT wpływ proliferacyjny na komórki mięśni gładkich naczyń płucnych jest całkowicie znoszony przez inhibitory 5-HTT, zaś pozostaje niezmieniony po podaniu antagonistów receptorów 5-HT-1B/1D i 5-HT-2A[22] i 5-HT-2B.[28] Komórki mięśni gładkich naczyń płucnych od pacjentów z IPAH wykazywały zwiększoną podatność w zakresie nasilenia proliferacji i ekspresji 5-HTT w porównaniu z takimi komórkami z grupy kontrolnej [19], podczas gdy ekspresja receptorów 5-HT pozostawała niezwiększona u pacjentów z PH.[28]

Dodatkowo stwierdzono wpływ mitogenny (indukowany przez 5-HT) na fibroblasty przydankowe (badanie na szczurach), który był wywoływany poprzez 5-HTT i hamowany przez fluoksetynę. Inaczej niż w przypadku komórek mięśni gładkich naczyń płucnych, indukowana hipoksją proliferacja przydankowych fibroblastów wymagała aktywacji zarówno receptora 5-HT-2A oraz 5-HTT.[30]

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono, że donory NO wywierają wpływ hamujący na wychwyt 5-HT przez ludzki 5-HTT, sugerując tym samym, że rola donorów NO w leczeniu PH może polegać nie tylko na działaniu rozkurczającym naczynia, ale poprzez działanie jako inhibitory 5-HTT mogą ograniczać remodeling naczyń płucnych.[31] Inne badanie na modelu zwierzęcym sugeruje, że hamowanie syntazy NO w warunkach naśladujących ekspozycję na przewlekłą hipoksję (indukowany KCl lub endoteliną-1 podwyższony tonus naczyniowy) nasila odpowiedź skurczową małych tętnic płucnych indukowaną poprzez aktywację receptora.

W zakresie badań nad mechanizmem molekularnym, w którym 5-HT wywołuje skurcz naczyniowy stwierdzono, że 5-HT indukuje białko wiążące jony wapniowe S100A4/Mts1. Współzależnie 5-HTT oraz receptory 5-HT uczestniczą w regulacji poziomu S100A4/Mts1.[32] W innym badaniu stwierdzono związek pomiędzy receptorami 5-HT-2A a kanałami potasowymi zależnymi od woltażu (KV). Aktywacja receptorów 5-HT-2A hamuje prąd w KV poprzez fosfolipazę C, kinazę Ci kinazę tyrozynową. To hamowanie prądu w KV może przynajmniej częściowo odpowiadać za skurcz naczyniowy wywoływany przez 5-HT i tym samym stanowić jeden z mechanizmów w rozwoju PH.[33]
Z kolei w badaniu na modelu zwierzęcym zauważono, że receptory 5-HT-2A nie odgrywają roli w skurczu naczyniowym wywołanym przez 5-HT. Blokowanie receptorów 5-HT-2A nie znosiło skurczu wywołanego przez 5-HT. Dopiero zastosowanie nieselektywnego blokera receptorów 5-HT-2A i 5-HT-1B/1D – metiotepiny – powodowało zahamowanie skurczu naczyniowego wywołanego przez podanie 5-HT. Zastosowanie metiotepiny nie powodowało ograniczenia skurczu naczynia wywołanego tromboxanem A2. Zdaje się to potwierdzać złożoność mechanizmów skurczu naczyniowego u chorych z PH.[34]

1. The serotonin receptor and transporter as potential therapeutic targets for pulmonary hypertension. Wang HL, Current Opinion in Investigational Drugs, Sep 2004, Vol.5 (9), 963-6.
2. The serotonin transporter: a vehicle to elucidate pulmonary hypertension? Weir EK, Hong Z, Varghese A; Circulation Research 2004; Vol. 94: 1152-4
3. Evidence for a control of plasma serotonin levels by 5-hydroxytryptamine(2B) receptors in mice. Cellebert J, Esteve JM, Herve P; The journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006, Vol. 317(2): 724-31
4. Cellular and Molecular Pathobiology of Pulmonary Arterial Hypertension. Humbert M, Morrell NW; Journal of American College of Cardiology 2004; Vol. 43: suppl. S
5. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Herve P, Launay JM, American Journal of Medicine 1995; Vol. 99:249-54
6. 5-Hydroxytryptamine and the pulmonary circulation: receptors, transporters and relevance to pulmonary arterial hypertension. MacLean MR, Herve P; British Journal of Pharmacology 2000; Vol. 131:161-8
7. Appetite –supressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. Abenheim L, Moride Y, Brenot F; New England Journal of Medicine 1996; Vol. 335:609-16
8. Aminorex, fenfluramine and chlorphentermine are serotonin transporter substrates: implications for primary pulmonary hypertension. Rotham RB, Ayestas MA, Dersch CM; Circulation 1999; Vol. 100:869-75
9. The Acute Effects of Dexfenfluramine on Human and Porcine Pulmonary Vascular Tone and Resistance. Higenbottam T, Marriott H, Cremona G; Chest 1999; Vol. 116,4:921
10. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension. Launay JM, Herve P, Peoc’h K; Nature Medicine, 2002; Vol.8(10):1129-35
11. Serotonin 5-HT(2B) receptor loss of function mutation in a patient with fenfluramine-associated primary pulmonary hypertension. Blanplain C, Le Poul E, Parma J; Cardiovascular Research 2003, Vol. 60 (3): 518-28
12. The natural mutation encoding a C-terminus-truncated 5-hydroxytryptamine 2B receptor is a gain in proliferative functions. Deraet M, Manivet P, Janoshazi A; Molecular Pharmacology 2005, Vol. 67(4): 983-91
13. Dexfenfluramine does not worsen but moderates progression of hypoxia-induced pulmonary hypertension. Rochefort GY, Lemaire MC, Eder V; European Journal of Pharmacology 2006, Vol. 550 (1-3):149-54
14. Evidence for 5-HT-1-like receptor mediated vasoconstriction in human pulmonary artery. MacLean MR, Clayton RA, Templeton AGB; British Journal of Pharmacology 1996, Vol. 119:277-282
15. 5-hydroxytryptamine receptors mediating contraction in human small muscular pulmonary arteries: importance of the 5-HT-1B receptor. Morecroft I, Heeley RP, Prentice HM; British Journal of Pharmacology 1999; Vol. 128:730-34
16. Increased contractile response to 5-hydroxytryptamine1-receptor stimulation in pulmonary arteries from chronic hypoxic rats: role of pharmacological synergy. MacLean MR, Morecroft I; Britishs Journal of Pharmacology 2001, Vol. 134:614-620
17. Evidence for increased expression of the r5-HT-1B receptor in small pulmonary arteries from rats with hypoxic pulmonary hypertension. Heeley RP, Prentice H, Morecroft I; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1998, Vol. 157:A590
18. Expression of the serotonin 1B receptor in experimental pulmonary hypertension. Rondelet B, Van Beneden R, Kerbaul F; The European Respiratory Journal 2003; Vol. 22(3):408-12
19. Serotonin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension. Edahibi S, Humbert M, Fadel E; Journal of Clinical Investigations 2001, Vol. 335:609-616
20. Serotonin Transporter and Receptors in Various Forms of Human Pulmonary Hypertension. Marcos E, Fadel E, Sanchez O; Chest 2005, Vol. 128:552S-553S
21. 5-hydroksytryptamine receptors mediating vasoconstriction in pulmonary arteries from control and pulmonary hypertensive rats. MacLean MR, Sweeney G, Baird M; British Journal of Pharmacology 1996; Vol. 119:917-30
22. Serotonin transporter inhibitors protect against against hypoxic pulmonary hypertension. Marcos E, Adnot S; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003, Vol. 168:487-93
23. Serotonin produces both hyperplasia and hypertrophy of bovine pulmonary artery smooth muscle cell in culture. Lee SL, Wang WW, Lanzillo JJ; American Journal of Physiology 1994, Vol.266:L46-52
24. Induction of serotonin transporter by hypoxia in pulmonary vascular smooth muscle cells: relationship with the mitogenic action of serotonin. Eddahibi S, Fabre V, Boni C; Circulation Research 1999, Vol 84:329-36
25. Attenuated hypoxic pulmonary hypertension in mice lacking the 5-hydroxytryptamine transporter gene. Eddahibi S, Hanoun N, Lanfumey L; Journal of Clinical Investigations 2000, Vol. 105:1555-62
26. Overexpresion of the 5-hydroxytryptamine transporter gene: effect on pulmonary hemodynamics and hypoxia-induced pulmonary hypertension. MacLean MR, Deuchar GA, Hicks MN; Circulation 2004, Vol. 109:2150-5
27. Serotonin transporter inhibition prevents and reserves monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. Guignabert C, Raffestin B, Benferhart R; Circulation 2005, Vol. 111:2812-19
28. Contribution of the 5-HT-1B receptor to hypoxia-induced pulmonary hypertension: converging evidence using 5-HT-1B receptor knockout mice and the 5-HT-1B/1D receptor antagonist GR127935. Keegan A, Morecroft I, Smillie D; Circulation Research 2001; Vol. 89:1231-9
29. Serotonin-induced smooth muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hypertension. Marcos E, Sanchez O; Circulation Research 2004, Vol. 94:1263-70
30. Proliferation and signaling in fibroblasts: role of 5-hydroxytryptamine 2A receptor and transporter. Welsh DJ, Chaouat A, Morrell N; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004, Vol. 108:1839-44
31. Nitric oxide donors inhibit 5-hydroxytryptamine (5-HT) uptake by the human 5-HT transporter (SERT). Bryant-Lluka LJ, Papacostats MH, Paczkowski FA; British Journal of Pharmacology 2004, Vol. 143:63-70
32. Interdependent serotonin transporter and receptor pathways regulate S100A4/Mts1, a gene assocoiated with pulmonary vascular disease. Lawrie A, Spiekerkoetter E, Martinez EC; Circulation Research 2005, Vol. 97(3):227-35
33. Serotonin inhibits voltage-gated K+ currents in pulmonary artery smooth muscle cells: role of 5-HT-2A receptors, caveolin-1, and KV1.5 channel internalization. Cogolludo A, Moreno L, Lodi F; Circulation Research 2006, Vol. 98(7):931-8
34. Evaluation of the serotonin receptor blockers ketanserin and methiothepin on the pulmonary hypertensive responses of broilers to intravenously infused serotonin. Chapman ME, Wideman RF Jr; Poultry Science 2006, Vol. 85(4):777-86

More from Publikacje

---

Editor Picks

---