Przewlekłą chorobę nerek określa się jako wieloobjawowy zespół chorobowy będący następstwem zmniejszenia liczby czynnych nefronów niszczonych przez różne procesy chorobowe zajmujące miąższ nerek. W Polsce najczęstszymi przyczynami przewlekłych chorób nerek powodujących ich niewydolność wymagającą dializoterapii w dniu 31-12-2004 były kolejno:
1. kłębuszkowe zapalenie nerek (23,13%),
2. cukrzyca, głównie nefropatia cukrzycowa (21,8%),
3. śródmiąższowe zapalenie nerek (16,15%),
4. nefropatia nadciśnieniowa (11,6%),
5. wielotorbielowatość nerek (11,5%).
Inne przyczyny występowały znacznie rzadziej [1].
Obecnie obowiązująca definicja przewlekłej choroby nerek (chronic kidney disease – CKD) opiera się na następujących kryteriach [2]:
1.Uszkodzenie nerek utrzymujące się ≥3 miesiące, definiowane jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, z prawidłową lub zmniejszoną wielkością filtracji kłębuszkowej (glomerular filtration rate – GFR), co objawia się: a). nieprawidłowościami morfologicznymi lub b). wskaźnikami uszkodzenia nerek, w tym nieprawidłowościami w składzie krwi lub moczu bądź nieprawidłowymi wynikami badań obrazowych.
2.GFR < 60 ml/min/1,73 m2 przez przynajmniej 3 miesiące, z uszkodzeniem lub bez uszkodzenia nerek
W Polsce, w pilotażowym badaniu PolNef, przeprowadzonym w 2004 r. na grupie liczącej blisko 2,5 tys. osób, cechy uszkodzenia nerek, definiowane jako zwiększone stężenie albumin w moczu i/lub podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy, stwierdzono u 16% osób poddanych badaniom [3].
Nerki odgrywają kluczową rolę w regulowaniu ciśnienia tętniczego krwi poprzez kontrolę wydalania wody i sodu, a także przez wydzielanie substancji wazoaktywnych wpływających na opór naczyniowy. Choroby śródmiąższowe nerek stanowią najczęstszą przyczynę wtórnego nadciśnienia tętniczego i występują u około 5% osób ze stwierdzonym nadciśnieniem [4]. Nadciśnienie tętnicze jest także najczęściej obserwowanym powikłaniem przewlekłej choroby nerek, a jednocześnie może być jej pierwszym objawem, nawet gdy GFR jest tylko nieznacznie zmniejszona [5]. Nadciśnienie dotyczy około 90% chorych z upośledzoną czynnością wydalniczą nerek i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, do których zaliczamy chorobę niedokrwienną serca, chorobę naczyń mózgowych i obwodowych oraz niewydolność serca. Powikłania te stanowią główną przyczynę zgonów pacjentów z CKD [2, 4-6]. Nadciśnienie tętnicze jest też ważnym niezależnym czynnikiem ryzyka niewydolności nerek oraz schyłkowej fazy niewydolności nerek. Ciśnienie skurczowe jest ważniejszym czynnikiem ryzyka w porównaniu z jednoimiennym wzrostem ciśnienia rozkurczowego [7].
Do mechanizmów prowadzących do nadciśnienia tętniczego u osób z przewlekłymi chorobami nerek można zaliczyć [6]:
1. upośledzenie wydalania sodu i wody prowadzące do hiperwolemii
2. nadmierne uwalnianie przez nerki substancji obkurczających naczynia – angiotensyny II i endoteliny 1
3. niedobór czynników rozszerzających naczynia – tlenku azotu, prostaglandyn, adrenomeduliny, urodylatyny, medullipiny,
4. wzmożona aktywność układu współczulnego.
W etiopatogenezie nadciśnienia pewną rolę wywołuje insulinooporność, wtórna nadczynność przytarczyc, zwiększone stężenie leptyny, hiperlipidemia, hiperhomocysteinemia oraz endotoksyny mocznicowe. Przyspieszony rozwój miażdżycy i wapnienie ścian naczyniowych zwiększa sztywność ścian dużych tętnic, przyczyniają się do tego również przewlekły stan zapalny i zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej. U 20-30% osób leczonych czynnikami stymulującymi erytropoezę dochodzi do wzrostu ciśnienia krwi. W patogenezie nadciśnienia u tych osób ważną rolę odgrywa nadmierna synteza endoteliny 1, upośledzona generacja NO, a także wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia w miocytach ściany naczyniowej [6]. Niemniej jednak, gdy badano wpływ podania rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny na ciśnienie krwi oraz poziom endoteliny 1 u pacjentów hemodializowanych (HD) (n=41) i u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (CRF) w stadium predializacyjnym (n=36), średnie ciśnienie krwi istotnie wzrosło tylko u osób hemodializowanych (HD: z 103+/-5 do 105+/-6 mmHg, p < 0,05; CRF: z 103+/-4 do 103+/-6, p>0,05). Odsetek osób, u których średnie ciśnienie krwi wzrosło bardziej niż o 10 mmHg był wyższy wśród hemodializowanych (27,0% vs. 5,5%, p<0,01). Pozytywną korelację między poziomem endoteliny 1, a średnim ciśnieniem dostrzeżono tylko w grupie osób hemodializowanych (r=0.43, p<0.01), ale nie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w stadium predializacyjnym [8].
Docelowe wartości ciśnienia
Celem leczenia nadciśnienia u pacjentów z CKD jest uzyskanie wartości < 130/80 mmHg [4-6,9,10]. Za docelowe ciśnienie u pacjentów z białkomoczem >1 g/24h uznaje się < 125/75 mmHg [4-6,9,11], u chorych leczonych hemodializami < 140/90 mmHg, a u chorych w wieku podeszłym oraz z zaawansowaną miażdżycą wymaga się obniżenia ciśnienia tętniczego < 160/90 mmHg [6]. Ciśnienie skurczowe nie powinno natomiast być niższe niż 110 mmHg, ponieważ wiąże się to ze zwiększonym ryzykiem progresji choroby nerek [12]. W leczeniu nadciśnienia u pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek oprócz farmakoterapii duże znaczenie ma leczenie niefarmakologiczne polegające na ograniczeniu podaży soli w diecie do 4 g/d oraz kontrolowanie bilansu płynowego w celu uzyskania normowolemii [6].
Leczenie farmakologiczne
„Lekami hipotensyjnymi pierwszego wyboru są inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) lub w przypadku ich nietolerancji, antagoniści receptorów AT1 angiotensyny II (ARB) [4-6, 9].”
Inhibitory ACE są skuteczniejsze niż inne leki przeciwnadciśnieniowe w zwalnianiu progresji choroby nerek i efekt ten jest większy w przypadku współistniejącego białkomoczu.
Metaanaliza 11 randomiowanych badań obejmująca 1860 pacjentów z chorobami nerek niezwiązanymi z cukrzycą, leczonych przeciwnadciśnieniowo schematami zawierającymi inhibitory ACE lub innymi grupami leków, obserwowanych średnio przez 2,2 roku wykazała, że ciśnienie skurczowe w przedziale 110-129 mmHg oraz białkomocz >1 g/d były związane z najniższym ryzykiem progresji choroby nerek i że inhibitory ACE są korzystniejsze w zapobieganiu progresji choroby nerek (RR=0,67 [95% CI, 0,53-0,84) [13].
Metaanaliza 14 randomizowanych badań wykazała, że długotrwały korzystny wpływ leków przeciwnadciśnieniowych na wielkość białkomoczu oraz filtracji kłębuszkowej był proporcjonalny do redukcji ciśnienia tętniczego i podobny zarówno u pacjentów nefropatią cukrzycową jak też i z innym przewlekłymi chorobami nerek. Inhibitory ACE i być może także niedyhydropirydynowe blokery kanałów wapniowych mają dodatkowe działanie zmniejszające białkomocz niezależne od wpływu na ciśnienie tętnicze [14].
Inhibitory ACE lub ARB są skuteczne w zwalnianiu progresji choroby nerek w przypadku mikroalbuminurii w przebiegu cukrzycy zarówno typu 1 jak i typu 2 [15,16]. Mikroalbuminuria u diabetyków bez współistniejącego nadciśnienia także jest wskazaniem do włączenia inhibitorów ACE lub ARB [17].
Randomizowane badania pokazują, iż w hamowaniu progresji choroby nerek u pacjentów z makroalbuminurią w przebiegu cukrzycy typu 1, leczeniem z wyboru są inhibitory ACE [18,19]. ARB z kolei, są skuteczniejsze w zwalnianiu progresji choroby nerek w przypadku makroalbuminurii w przebiegu cukrzycy typu 2, potwierdza to badanie RENAAL randomizowane, podwójnie zaślepione porównanie losartanu z placebo (n=1513) [20].
Skuteczność monoterapii nadciśnienia tętniczego u chorych na przewlekłą chorobę nerek ocenia się poniżej 50% [9]. Badania potwierdzają, że u chorych na cukrzycę podwójna blokada układu renina-aniotensyna-aldosteron, czyli inhibitory ACE i ARB stosowane razem skuteczniej obniżają ciśnienie krwi i białkomocz niż każdy z tych leków osobno podawany w maksymalnej dawce [21,22]. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu inhibitorów ACE u chorych ze stężeniami kreatyniny przekraczającymi 3mg/dl z koniecznością kontroli zmian tego stężenia, a także poziomu potasu po rozpoczęciu leczenia i po każdym zwiększeniu dawki leku [9]. Osoby z nadciśnieniem niskoreninowym, występującym min. u Afoamerykanów, ludzi w starszym wieku, otyłych, chorych na cukrzyce i spożywających dietę bogatosolną, gorzej reagują na monoterapię inhibitorami ACE. W takiej sytuacji dodanie diuretyku stymuluje układ RAA i przez to pozwala na uzyskanie pełnego efektu leczniczego u tych chorych [4]. Dodatkowo diuretyki tiazydowe zapobiegają hiperkaliemii wywoływanej inhibitorami ACE i ARB [23,24]. Diuretyki tiazydowe tracą skuteczność przy obniżeniu GFR poniżej 35 ml/min, w takiej sytuacji należy zastosować diuretyki pętlowe [24]. Częstym zjawiskiem w niewydolności nerek jest oporność na diuretyki pętlowe wymagająca stosowania ich maksymalnych dawek, w związku z tym bumetanid i torasemid mogą być bardziej preferowane niż furosemid w niewydolności nerek, ponieważ są one metabolizowane w wątrobie. W zapobieganiu tej oporności mogą mieć zastosowanie łączne podawanie diuretyków tiazydowych oraz ograniczanie białkomoczu poprzez stosowanie inhibitorów ACE i ARB, co jest rozsądniejszym i tańszym rozwiązaniem niż wlewy z roztworów albumin [24].
Często skojarzenie dwóch leków hipotensyjnych (zwykle jest to inhibitor ACE lub ARB i diuretyk) nie wystarcza do osiągnięcia docelowego ciśnienia, w takim przypadku w dalszej kolejności należy dodać bloker kanału wapniowego, β-bloker kardioselektywny lub α-bloker. Przy wyborze należy kierować się współistniejącymi powikłaniami narządowymi i chorobami, zwłaszcza układu sercowo-naczyniowego, a także uwzględniać stopień upośledzenia czynności nerek. [6,9].
Nadciśnienie tętnicze w przebiegu przewlekłej choroby nerek jest zjawiskiem niekorzystnym, ponieważ prowadzi do szybszej progresji istniejącej choroby nerek, a także do rozwoju powikłań ze strony układu krążenia. Należy zatem dążyć do osiągnięcia zalecanych docelowych wartości ciśnienia tętniczego w tej grupie osób.
1. Czekalski S. Przewlekła choroba nerek – przewlekła niewydolność nerek w Polsce i na świecie. Przew Lek 2007; 1: 10-16
2. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Cronin Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification Am. J. Kidney Dis. 2002
3. Król E, Rutkowski B, Czekalski S i wsp. Wczesne wykrywanie chorób nerek – wstępne wyniki programu pilotażowego. Przegl Lek 2005; 62: 690-3.
4. Wilcom CS, Tisher CC Podręcznik nefrologii I nadciśnienia tętniczego. Czelej, Lublin 2006
5. Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th edition. McGraw-Hill 2005
6. Szczeklik A., Choroby wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2006
7. Whelton PK, Perneger TV, He J i wsp. The role of blood pressure as a risk factor for renal disease: a review of the epidemiologic evidence. J Hum Hypertens. 1996 Oct;10(10):683-9.
8. Miyashita K, Tojo A, Kimura K, i wsp. Blood pressure response to erythropoietin injection in hemodialysis and predialysis patients. Hypertens Res. 2004 Feb;27(2):79-84
9. Czekalski S. Hamowanie progresji przewlekłej choroby nerek. Nefrologia, Medipress Medical Update Supp. 8, 2004
10. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR i wsp. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72.
11. Lazarus MJ, Bourgoignie JJ, Buckalew VM i wsp. Achievement and Safety of a Low Blood Pressure Goal in Chronic Renal Disease Hypertension. 1997;29:641-650.)
12. Jafar TH, Schmid CH, Stark PC i wsp. The optimal level of blood pressure and urine protein excretion for the prevention of progression of chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 11 : A0345 , 2000
13. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH i wsp. Progression of chronic kidney disease: The role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: A patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 139 : 244 –252, 2003
14. Maki DD, Ma JZ, Louis TA, Kasiske BL: Long-term effects of antihypertensive agents on proteinuria and renal function. Arch Intern Med 155 : 1073 –1080, 1995
15. Ahmad J, Siddiqui MA, Ahmad H Effective postponement of diabetic nephropathy with enalapril in normotensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care. 1997 Oct;20(10):1576-81.
16. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF: Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. European Microalbuminuria Captopril Study Group [see comments]. JAMA 271:275-279, 1994
17. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data. Ann Intern Med 134:370-379, 2001
18. Lewis JB, Berl T, Bain RP i wsp. Effect of intensive blood pressure control on the course of type 1 diabetic nephropathy. Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis 34:809-817, 1999
19. Parving HH, Hovind P: Microalbuminuria in type 1 and type 2 diabetes mellitus: Evidence with angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating early and preventing clinical nephropathy. Curr Hypertens Rep 4:387-393, 2002
20. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D i wsp. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 345:861-869, 2001
21. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, i wsp. Dual blockade of the renin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2003 May;63(5):1874-80.
22. Matos JP, de Lourdes Rodrigues M, Ismerim VL, Boasquevisque EM, Genelhu V, Francischetti EA. Effects of dual blockade of the renin angiotensin system in hypertensive type 2 diabetic patients with nephropathy. Clin Nephrol. 2005 Sep;64(3):180-9.
23. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Clin Ther. 2001 Jun;23(6):833-50.
24. Wilcox CS New Insights into Diuretic Use in Patients with Chronic Renal Disease Am Soc Nephrol 13:798-805, 2002